终末期肾病伴纯红再障8例临床分析及文献复习

应俊黄坚

终末期肾病伴纯红再障8例临床分析及文献复习

应俊黄坚

终末期肾病；促红细胞生成素；纯红再障；治疗

终末期肾病患者由于肾脏萎缩，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）生成、分泌也随之减少，肾性贫血多不可避免，重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）是目前治疗肾性贫血的主要药物。但rHuEPO应用过程中可诱导机体产生抗体，甚至导致纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasis，PRCA）。现总结本院肾内科2006年3月—2014年2月诊治的终末期肾病伴发纯红再障8例并结合相关文献分析如下。

1 临床资料

1.1 病例收集 8例患者均为终末期肾病维持性透析患者，其中男3例，女5例；年龄31～72岁，平均（51.5±20.5）岁；原发病：慢性肾小球肾炎5例，糖尿病肾病2例，多囊肾1例；透析方式：血液透析6例，腹膜透析2例；排除胸腺瘤、甲型肝炎、丙型肝炎、HIV、妊娠，无抗病毒药物、异烟肼、甲基多巴、氯霉素、硫唑嘌呤等特殊药物服用史。治疗中均行血常规、网织红细胞计数、转铁蛋白饱和度、骨髓检查。

1.2 临床表现 8例患者均规律应用rHuEPO治疗，血红蛋白浓度58～82g/L，平均（70±12）g/L，应用rHuEPO治疗1～18个月，平均（6.5±5.1）个月，剂量为每周6000～10 000（8000±2000）IU，给药途径均为皮下注射，rHuEPO种类均为α－rHuEPO。8例患者共同表现为在持续运用rHuEPO中突发血红蛋白浓度进行性下降至（43.7±3.2）g/L，网织红细胞计数减少至（2400±600）个/μL；转铁蛋白饱和度上升至（78.3± 3.2）%；加大 rHuEPO－α皮下注射剂量至 1200～20 000（16 000±4000）IU，症状持续加重无改善；完善相关检查以排除造血原料缺乏、失血、溶血、感染、自身免疫系统疾病等；后均行骨髓活检提示骨髓象中红系严重增生不良，原幼红细胞仅为（0.3±0.5）%，其他两系正常，支持纯红再障诊断。8例患者免疫抑制治疗前需每周输注滤白红细胞悬液1～2IU维持相对稳定的血红蛋白水平。

2 治疗及转归

8例患者诊断明确后均停用rHuEPO－α。1例即行肾移植治疗，术后常规抗排异治疗，血红蛋白浓度1周内迅速回升至126g/L，且血肌酐水平降至正常，随访至今3年，血肌酐水平、血红蛋白浓度均维持正常范围。其余7例行免疫抑制治疗，予环孢菌素A 200mg/d联合十一酸睾丸酮80mg/d，疗程3个月以上，每2周监测环孢素浓度、血常规、网织红细胞计数、肝功能、血糖等指标。经免疫治疗后，随访至今，未输血的情况下，4例患者血红蛋白浓度维持于45～65g/L，平均（55.0±10.0）g/L；1例经免疫治疗3个月后仍未缓解，更改治疗方案为皮质类固醇激素1mg/（kg·d）联合大剂量丙种球蛋白静脉注射20g/d×5天（6周为1个疗程），治疗后仍无效，间歇输血以维持血红蛋白浓度在可接受的水平，次年行肾移植术治疗，术后行常规抗排异治疗，血红蛋白浓度逐渐回升，3个月后达136g/L，随访至今，目前血红蛋白浓度134g/L，血肌酐水平偏高，130μmol/L；1例患者经免疫抑制治疗疗效欠佳，拒绝免疫抑制治疗，间断成分输血、支持治疗，维持血红蛋白浓度在可接受的范围内。

3 讨论

纯红再障是一种罕见的血液系统疾病，其主要表现为外周血红细胞、血红蛋白和网织红细胞减少，骨髓象幼红细胞明显减少或缺如。继发性纯红再障可继发于胸腺瘤、淋巴细胞增殖性疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、妊娠及药物（如rHuEPO）等。终末期肾病贫血的患者，经rHuEPO治疗无效，同时合并网织红细胞下降、转铁蛋白饱和度上升，需及时行骨髓穿刺检查。本组8例患者诊断初期因未考虑贫血由EPO抗体介导引起，加大rHuEPO使用剂量，反而导致病情加重。

rHuEPO与内源性红细胞生成素组成结构及作用机制非常相似。目前，全球上市的rHuEPO有α、β两种。随着rHuEPO的广泛使用，其带来的副作用有高血压、高黏滞血症、动静脉内瘘堵塞等。截止2005年，世界范围内共有200例EPO抗体介导的PRCA疑似患者，120例得到证实，其中大多使用的是rHuEPO－α[1]。近年报道的EPO抗体介导的PRCA患者大多病变严重且预后不良[2－4]，故在临床工作中更应提高警惕。

EPO抗体介导的PRCA诊断标准：①rHuEPO治疗4周以上，在rHuEPO剂量不变或增加的情况下，突然出现周血红蛋白快速下降5～10g/L或每周需输入1～2个单位的红细胞才能维持血红蛋白水平；②网织红细胞计数＜10×109/L而白细胞和血小板计数正常；③骨髓穿刺结果可见红系严重增生不良，红系前体细胞＜5%；④血清EPO抗体检测阳性[5]。EPO抗体介导的PRCA确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性，并有骨髓象结果支持，但因抗EPO抗体检测的试剂费用高且标本量少，国内罕见开展。本文报道的8例终末期肾病患者虽因条件限制未行EPO抗体检测，但从临床发展及相关检查分析应属EPO抗体介导的纯红再障，与相关文献报道相符[6]。

多方面资料显示静脉注射rHuEPO－β在抗原稳定性方面具有明显的优势：①相较于rHuEPO－α的稳定剂—多山梨酯80核甘氨酸，rHuEPO－β配方由5种稳定剂组成，不含多山梨酯80成分，形成EPO抗体的几率减少[7]；②预充式剂型避免辅剂增加抗体产生可能；③淋巴细胞定位于皮下环境，改为静脉注射比皮下注射不易产生免疫原性[8]。本文诊治的10例患者发病前均使用rHuEPO－α，且都采用了皮下注射的使用途径，易导致EPO抗体的产生。此外，国外近年来逐渐应用的红细胞生成刺激因子（erythro poiesis stimulating agents，ESAs）及持续红细胞生成素受体激动剂（continuous erythropoietin receptor activator，CERA）在药剂稳定性和药物动力学方面可能具有更大的优势。

一旦确诊为EPO抗体介导的纯红再障，需停用rHuEPO，更换任何不同厂家或剂型的EPO均无法纠正进行性加重的贫血，这是由于不同类型的rHuEPO之间存在交叉反应，如继续使用，有导致全身性过敏的风险[9]。但也有学者指出，根据患者具体情况可以适时静脉注射rHuEPO以减少及对抗促红素抗体的产生[10]。

纯红再障治疗：停用所有rHuEPO，应用免疫抑制剂、雄激素、大剂量静脉丙种球蛋白，必要时输血，肾移植是最有效的治疗[11]。目前选择何种免疫抑制剂治疗方案最佳及免疫治疗的疗程仍无定论。法国学者对47例EPO抗体介导的PRCA疗效行回顾性分析[12]，没有行肾移植手术的患者使用皮质类固醇激素（单独或与大剂量免疫球蛋白静脉注射联合使用）后有一半康复；使用环磷酸酰胺和皮质类固醇激素的患者有4/5康复；使用环孢菌素A的患者有2/3康复。国内毕可波等[13]报道，EPO致PRCA的9例患者，1例经肾移植术后迅速痊愈，1例经血浆置换及大剂量丙种球蛋白静脉注射后缓解，其余7例经环孢素A及皮质类固醇激素治疗后5例得到缓解。我院运用环孢素A联合雄激素治疗的7例患者中，4例得到缓解，避免了频繁输血的需要，且7例患者的耐受性均较好，除1例有可控制的胃肠道反应外，治疗期间未发现严重副作用。

多项研究表明，肾移植后PRCA可快速缓解，但术前均需接受诱导治疗，术后积极抗排异治疗[6]，其原因可能是肾移植前后免疫抑制剂大剂量使用，阻止了EPO抗体进一步产生，同时肾移植后内源性EPO生成明显增多。我院经肾移植术的2例PRCA患者，血红蛋白水平均恢复正常范围，与文献报道相符[6]。但1例患者经两种不同的免疫治疗方案，后期行肾移植术后肾功能未达正常，这可能与患者在治疗期间反复输血有关，使得肾移植术后出现“排斥反应”，肾功能延迟恢复，甚至无法回复正常。由此可见，有肾移植需求的PRCA患者在治疗中应尽可能选择滤白红细胞悬液输注，并避免过量输血，尽早行肾移植术预后越好。

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（收稿：2014－07－02 修回：2014－09－10）

浙江省金华市中心医院肾内科（金华 321000）

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