脑微出血及其与血管性认知功能障碍的关系

陶珍，曹秉振

脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是指脑内微小血管（包括脑小动脉、微动脉、毛细血管及小静脉等）病变所致的以微小出血为主要特征的脑实质亚临床表现。近年来的研究发现，CMBs是血管性认知功能障碍（vascular cognitiveimpairment，VCI）的独立危险因素之一[1]。CMBs的数目增多与认知功能下降明显相关，在VCI形成过程中扮演着重要角色，因此，两者之间的相关性成为目前的研究热点之一。

1 脑微出血相关危险因素

CMBs的发生原因尚不明确。许多研究[2-7]提示高龄、高血压、脑白质疏松、腔隙性脑梗死、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）、既往应用抗凝药等可能与CMBs相关。目前较为肯定的观点认为，高血压、CAA是CMBs的常见危险因素，它们在老年人群中发病率高，并且对认知障碍及痴呆形成产生重要的影响[8-9]。存在于深部大脑区域比如基底节区域的CMBs可能反映高血压性血管病变，而位于脑叶的CMBs可能与血管淀粉样变性有关[10]。Igase M等[11]研究发现性别、体重指数、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、胰岛素抵抗等与CMBs的存在无明显相关性。Orken DN等[12]认为，微出血组患者中合并糖尿病比例并不高于非微出血组。但亦有研究显示，糖尿病是CMBs的显著危险因素[13]。因此，糖尿病是否为CMBs的危险因素仍存在争议。

2 脑微出血病理基础

CMBs属于脑小血管病[14]，多发生于小血管分布丰富区域，其好发部位依次为皮质-皮质下白质、基底节区及丘脑、脑干、小脑。CMBs可同时出现在脑内的多个部位，其数目越多，说明受累小血管越多、血管病变越严重，越易导致病变周围脑组织血液循环障碍、代谢紊乱、血脑屏障损伤等，最终造成相应部位脑组织的损害，出现认知功能障碍[15]。有研究证实，CMBs数量与VCI具有相关性，可作为临床早期诊断VCI的生物学标志[16]。

不同部位CMBs的病理机制不同。位于脑叶、皮层-皮层下交界的CMBs被认为与CAA相关，淀粉样物质的沉积导致血管壁结构改变，最终造成小血管破裂引起CMBs[17]。目前研究所发现的淀粉样物质的易沉积部位（皮质-皮质下区域血管）也间接提示CAA是引起脑叶CMBs的重要病因[18]。脑叶CMBs多发于颞叶及顶叶，呈不均匀分布，主要分布于颞叶及顶叶的后部[19]；而位于基底节、丘脑、脑干、小脑等大脑深部及幕下的CMBs则与高血压性微血管病变有关。有研究[20]对非卧床高血压患者进行24 h动态血压监测发现，夜间高血压和24 h内血压升高的水平与CMBs的出现有密切的联系。这可能是由于高血压引起脑内微小动脉透明变性、动脉中层退行性变，从而使血管壁破坏，造成弹力纤维层和平滑肌层的缺乏，导致小血管易破裂、出血。Poles等[3]和Vernooij等[10]研究发现大脑深部及幕下的CMBs也与腔隙性脑梗死、脑白质病变有关。

血脑屏障（blood brain barrier，BBB）近年来也成为CMBs发病机制的研究热点。有研究[21]认为，CMBs与BBB破坏有关。BBB在CMBs的形成中起关键作用[22]，BBB作为一个动态结构，是由无孔或少孔的内皮细胞、连续的基底膜和有疏松连结的星形胶质细胞、血管周足组成的断续膜，这些细胞元素形成复杂的机制，任何干扰均可破坏BBB，导致微出血。

3 脑微出血与认知功能障碍

随着临床研究的深入，人们发现CMBs与患者的认知功能障碍有关。有研究跟踪随访26例磁敏感加权成像上存在CMBs的患者，其中有9例进展为痴呆，显著高于无CMBs组，研究者认为CMBs可以预测患者认知功能下降[23]。香港Tang等[24]对328例缺血性卒中患者发病3个月后进行认知评估，180例存在非痴呆性认知功能障碍，其中143例患者于卒中后15个月再次进行评估，分析显示无CMBs是认知功能恢复的独立预测因素。Ayaz等[25]进行了为期4年的一项随访研究，该研究分为认知功能障碍组及健康对照组，结果显示：在轻度认知功能障碍组患者中，CMBs的发生率较高且数目有增加的趋势，在随访期末，CMBs发生者及数目增加者出现进行性认知功能损害的可能性增加。

CMBs导致认知功能障碍的病理生理机制尚不十分清楚，可能是通过直接破坏皮质、皮质下及深部脑组织，导致其联系纤维、神经传导通路受损；或可能是微出血的血管本身的病理学变化、血液分解产物释放多种生物活性物质以及局部长期慢性缺血、低灌注，诱导邻近脑组织功能紊乱，干扰神经元的生物电活动，从而引起特定的或更为广泛的损害而影响单个或多个认知领域[9，15，22]。

通常认为，额叶病变造成的认知损害最重，以视空间与执行功能、定向能力、注意力等损害尤为明显，可能与额叶皮质、皮质下环路受损有关[26]。基底节以及顶枕和颞叶CMBs的患者存在有严重注意缺陷，可能与CMBs损伤了这些部位与额叶皮质之间的胆碱能通路而导致功能障碍有关。Van Es等[27]的研究显示，在矫正了性别、年龄、白质病变体积及脑梗死后，幕下的CMBs与图片词语测试和日常活动测试分数的下降有关。Yakushiji等[28]发现，存在于脑深部区域的CMBs同总体认知功能下降显著相关，其中注意和计算功能受损最明显。再者CMBs发生数目的多少不同，导致认知功能损害的严重程度也有所不同。荷兰鹿特丹研究[2]的最新报道显示，脑内CMBs数量的增加与简易智能精神状态检查量表评分的降低及信息加工速度和运动速度测试分数的下降有关，而皮层的CMBs更是与认知功能的受损紧密相关。Qiu等[29]研究发现，多发CMBs的患者在处理速度、执行功能方面的神经认知功能测试评分较低，尤其是存在大脑半球深部及天幕下区域多发CMBs的患者，其评分结果降低更明显，原因可能为皮质下结构损害及与认知功能相联系的纤维受损。

4 脑微出血相关性认知功能障碍的治疗

目前研究已证实CMBs与VCI关系密切，但其确切的危险因素、发病机制尚在探讨之中，故相关治疗无特异性，临床实践中还是遵循脑血管病指南的基本治疗原则进行干预，如控制血压、他汀类及抗血小板药物的应用等。有研究发现降压治疗及他汀类药物的应用能有效地阻止脑小血管病的发生及发展[30-31]，但是否可以改善CMBs的影响尚无证据。抗血小板聚集治疗对CMBs的影响尚存争议。有研究[32]显示，服用阿司匹林者与未服用者相比，发现CMBs病灶的例数无明显差别，且发生微出血的风险没有增加；服药超过5年的受试者同短期服用以及未服用者相比，其CMBs的发生率并没有增加。但亦有报道认为使用阿司匹林会导致CMBs增加的风险[33]。因此，上述治疗的有效性尚需进一步深入研究。目前常用的胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸拮抗剂及钙离子拮抗剂等药物在对症治疗其相关性认知功能障碍中的疗效也尚未肯定，有待于进一步临床试验来证实。

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【点睛】

本文对脑微出血以及其与血管性认知功能障碍的相关性进展做了详细阐述。