卒中后中枢痛的研究进展

张 蕾，赵红如

卒中后中枢痛（central post-stroke pain，CPSP）是指出血或缺血性卒中后，出现与病灶有关、持续或间断性、同时伴有感觉异常的疼痛[1]，属于慢性痛的一种，老年人中较常见，是由中枢神经系统结构改变、神经递质变化、中毒、炎症改变等导致的神经兴奋性增加而引起[1]的卒中受累部分出现温度觉异常及疼痛敏感[2]，CPSP的存在可能还与情绪障碍有关，如抑郁、焦虑、睡眠障碍等[3]。目前临床上对CPSP缺乏重视，为更全面了解CPSP，本文对其流行病学、临床特点、病理生理及治疗进展进行综述。

1 流行病学特点

出血性和缺血性卒中都能导致CPSP，但卒中和疼痛之间的时间窗差异很大，一些患者可在卒中后立刻出现疼痛，而一些患者在卒中后数年才有，大多数发生在卒中后的数月。一项前瞻性调查研究显示，63%的卒中患者在卒中后1个月内产生症状，而18%的患者在卒中后1～6个月出现症状，其余18%的患者在6个月后发展成CPSP[4]。

卒中患者中CPSP的发生率为1%～12%[5-6]。CPSP的发展与感觉损害有关，研究报道伴感觉缺失的卒中患者CPSP发生率高达18%[6]，且CPSP的发生与受损部位有关，在延髓外侧梗死和丘脑腹后外侧核损伤的病例中CPSP的发生率比较高[7]。Hansson认为在卒中后躯体感觉障碍基础上18%的躯体感觉障碍可发展成CPSP[8]，低于卒中后其他形式疼痛如卒中后偏瘫肩痛、关节炎、肌筋膜疾病和肌腱炎的发生率[9]。

2 病理生理机制

CPSP的临床特征和其他的中枢或周围神经痛相似，发病机制可能存在重叠。目前能证实疼痛机制、病理损伤、临床表现和治疗应答之间联系的证据少之又少。Dejerine和Roussy将CPSP的触发部位局限在丘脑，然而随着影像诊断技术的发展，发现中枢许多其他部位与CPSP关系密切[10]。尽管如此，约50%的CPSP病例还是定位于丘脑，其他定位包括延髓外侧、内囊、中央后回[8]、基底神经节、脑干[10]、顶叶相关的深部白质[11]。现有的研究表明CPSP的发生可能与丘脑改变、中枢敏化、脊髓丘脑通路功能改变、去抑制理论有关。

2.1 丘脑改变 丘脑是中枢痛机制中的重要部位，丘脑痛形成的重要解剖学位置在于丘脑腹侧和外侧，但其精确的位置仍有争议[12]。一篇病例报道了21例纯感觉卒中患者，11例发生在丘脑，其中9例病变都局限于丘脑的后外侧部位[13]。另一项关于中枢痛的冷感觉异常与丘脑核团损害的研究显示[14]，有丘脑腹侧核损伤但未影响丘脑腹后内侧核的患者，出现更大的伤害性冷敏感。另外，PET研究结果显示，休息时产生自发性痛的患者丘脑局部脑血流量减少，该现象可能是引起CPSP的原因之一[15]。神经外科手术时，通过微电极也能记录到中枢痛患者丘脑腹侧核团增多的爆发性活动[16]。

2.2 中枢敏化 由解剖、神经化学、兴奋性毒性和炎症变化所引起的中枢神经系统损伤，都会激发神经元兴奋性增高[17]。兴奋性增高的神经元会引起中枢敏化，可能导致慢性疼痛。许多药物（如加巴喷丁、普瑞巴林[18]等）能通过降低神经元的过度兴奋来治疗CPSP。自发性疼痛可能和丘脑或皮层神经元的过度兴奋和自发放电有关。

2.3 脊髓丘脑通路功能改变 脊髓丘脑束是传导四肢和躯干痛、温、触、压感觉的上行纤维束，CPSP患者痛觉和温度觉紊乱很常见，脊髓丘脑束损伤是导致CPSP的必要条件。Andersen等[19]发现，有中枢痛的患者与没有中枢痛的卒中患者比较，针刺觉过敏、温度觉（特别是对冷刺激）过敏更为显著，表明脊髓丘脑束的异常兴奋与持续活动可能是CPSP的潜在机制。Hong等通过弥散张量纤维束成像技术发现，伴CPSP的脑出血组脊髓丘脑束的偏侧化指数低于无CPSP的脑出血组，表明CPSP患者存在一定的脊髓丘脑通路的改变[20]。因此，脊髓丘脑束功能改变与CPSP的发生密切相关。

2.4 去抑制学说 中枢神经系统有易化和抑制两种平衡，打破该平衡可能是中枢痛潜在机制之一。Head和Holmes提出，中枢痛是因为外侧丘脑损伤而终止了抑制通路，导致丘脑内侧去抑制。这一假说被改进后提出了热失控理论即CPSP的烧灼痛和冷觉过敏是由于对伤害性神经元的抑制[21]，这能解释CPSP患者温度觉过敏现象。另外，Bowsher通过伴中枢痛的卒中患者与无中枢痛的卒中患者的比较，发现中枢痛患者的冷感觉缺失更为显著，间接证明了热失控理论[22]。

3 诊断

CPSP的诊断主要基于临床症状，疼痛分为烧灼痛、酸痛、刺痛、撕裂痛，存在自发性、持续性、多样性的特点[1]。疼痛可自发，也可由不同刺激因素（如运动、接触、温度变化和压力）诱发或加剧[23]。CPSP患者常表现为感觉异常，如触诱发痛、痛觉过敏、自发性疼痛[8]。疼痛的部位可发生在卒中相关的小范围区域如手部，大范围区域如超过偏侧身体，有时是躯干或面部[24]。疼痛部位可以根据影像学确定的病变部位及病灶大小确定，如延髓外侧梗死的患者经常发生同侧面部、对侧躯干和肢体、眶周疼痛；丘脑损伤患者常见半身疼痛。

Klit等提出了CPSP诊断标准[1]：必要诊断标准包括由中枢神经系统损害引起的身体某部位疼痛；病史提示疼痛在卒中时或卒中后发生；通过成像技术确定中枢神经系统损伤定位与身体疼痛部位有明确关系；排除其他原因引起的疼痛。支持性诊断标准包括与运动、炎症以及其他局部组织损伤无原发关联，烧灼痛、冷痛、电击痛、酸痛、压痛、刺痛等，有感觉过敏或减退。

4 治疗

CPSP的治疗目的在于缓解而非完全终止疼痛。临床数据表明，中枢性神经痛的治疗效果有限，且效果低于周围性神经痛。由于不完全了解CPSP的机制，导致靶向治疗发展举步维艰，缺乏大样本、设计完善的临床试验，使其治疗指南停留在“临床经验和专家意见”水平。治疗药物包括膜稳定剂、胺类药物、谷氨酸受体拮抗剂、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体激动剂和N型钙通道阻滞剂[25]。

4.1 药物治疗 目前三环类抗抑郁药、拉莫三嗪、普瑞巴林可考虑为一线药物，加巴喷丁为二线药物[24]。当一线药物治疗失败，可选择阿片类及多种药物联合应用作为治疗方案。①抗惊厥药：抗惊厥药通过降低神经兴奋性达到镇痛作用，加巴喷丁和普瑞巴林的外周及中枢性神经痛的治疗机制已经被很好地阐明，两者都是作用于突触前膜的电压门控型钙离子通道发挥镇痛作用[26]。近年，一项关于加巴喷丁治疗神经病理性疼痛的安慰剂随机对照试验，加巴喷丁起始剂量前3天为每次300 mg，每日3次，随后8周内逐渐增加到1800 mg/d或2400 mg/d，结果显示患者的疼痛评分得到改善[27]。加巴喷丁耐受性好、相对安全、药物间的相互作用小。Kim等[18]展开的关于普瑞巴林（n=110）和安慰剂（n=109）治疗CPSP的对照研究发现，普瑞巴林能很好地改善患者的疼痛、焦虑、睡眠评分。②抗抑郁药：三环类抗抑郁药对于多种神经痛效果明显[26]，是治疗神经痛的一线药物。其中阿米替林抑制去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）再摄取，一个主要的机制是5-HT和NE介导的起源于脑干的下行抑制系统影响了脊髓背角的痛觉传入系统。一项纳入15例CPSP进行阿米替林（75 mg/d）治疗的研究，发现阿米替林能显著缓解CPSP的疼痛症状，且其治疗作用与血药浓度有关，许多有治疗反应患者的血药浓度＞300 nmol/L；常见不良反应有疲乏、口干等。阿米替林虽然不能完全制止CPSP，但能缓解其发作[28]。③抗癫痫药：虽然尚未完全了解抗癫痫药物治疗的机制，但抗癫痫药物在CPSP治疗中占有重要地位。治疗CPSP的抗癫痫药物可分为：传统药物（苯二氮 类、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和丙戊酸）和新型药物（非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺）[29]。卡马西平疗效与血药浓度呈正相关，但由于不良反应和药物相互作用，卡马西平的使用受到限制。初步研究表明新型抗癫痫药物与传统药物相比，疗效相当但耐受性更好[30]。此外，大多数新型药物能更好地经肝代谢，且药物相互作用和不良反应较少[31]。④抗痉挛药：虽然缺乏直接研究，但有报道应用巴氯芬治疗中枢性神经痛或复杂性区域疼痛综合征[32]。⑤阿片类：阿片类药物对缓解神经痛很有效果，但由于耐药性和成瘾性等问题，不作为CPSP的一线治疗药物。

4.2 物理治疗 神经刺激疗法，例如运动皮质刺激、深部脑刺激、透颅磁刺激、经颅直流电刺激等，可治疗顽固的CPSP。①运动皮质刺激（motor cortex stimulation，MCS）：Kishima等研究提示，在运动皮质刺激治疗成功后，包括丘脑在内的若干区域大脑血流发生改变[33]。据报道，运动皮质刺激治疗CPSP，1年内成功率为45%～50%[34-35]。但运动皮质刺激对CPSP的治疗率低于脊髓损伤和外周神经痛。②透颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）：透颅磁刺激是一种无创性治疗，镇痛效果缓和、短暂，不良反应少。定期重复的刺激能延长镇痛时间[36]，表明刺激运动皮质的有效性。③深部脑电刺激（deep brain stimulation，DBS）：深部脑电刺激是一种神经外科治疗手段，钻颅后在指定部位刺入电极进行刺激。对于CPSP患者，深部脑刺激治疗靶点是丘脑腹后核团和脑室周围灰质，治疗有效率为25%～67%[37]。疗效尚不确定，需要更多的试验来证实[34]。④经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）：经颅直流电刺激是一种非侵入性刺激疗法。在卒中患者中，tDCS能加强语言和运动功能，并且提高痛觉的感知，改善与慢性痛有关的各种症状[10]。Sea-Hyun Bae等[10]用tDCS治疗CPSP，发现它能提高疼痛阈值，有一定镇痛效果。⑤前庭冷热刺激（vestibular caloric stimulation，VCS）：前庭冷热刺激激活后岛叶，反过来抑制产生疼痛的前扣带回。一项纳入9例CPSP患者的单盲安慰剂对照试验发现在前庭冷热刺激后，治疗组与安慰剂组相比能减轻疼痛[38]。

慢性卒中后疼痛十分常见，但并非都由CPSP发展而来，同一患者可能并存多种类型的疼痛。由于不同的药物对不同类型疼痛的治疗效果有差异，因此区分原发疼痛及疼痛类型从而找到相关治疗手段至关重要。在未来，需要制订出CPSP更明确的诊断标准，从而为临床研究及治疗提供新的视角。

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【点睛】本文介绍了卒中后中枢痛的临床表现、机制及治疗进展，有助于指导临床医师更好地识别及处理。