卒中一级预防指南：美国心脏协会/美国卒中协会致医疗专业者的声明（第五部分）

译者：吴 昊，高文超，徐胜媛，许保磊，王婧冉，毕 齐

（接上期）

3.10 其他心脏疾病 除心房颤动外，增加卒中风险的其他类型心脏疾病包括急性心肌梗死，缺血和非缺血性心肌病，包括人工心脏瓣膜和感染性心内膜炎的瓣膜性心脏病，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）和房间隔瘤（atrial septal aneurysms，ASA），心脏肿瘤，主动脉粥样硬化。

急性心肌梗死

一篇基于人群的荟萃分析，纳入1970-2004年发表的文章，结果发现急性心肌梗死后，住院期间发生缺血性卒中的风险是11.1/1000［95%可信区间（confidence interval，

CI）10.7～11.5）］，30 d的缺血性卒中风险为12.2/1000（95%CI 10.4～14.0），1年的缺血性卒中风险为21.4/1000（95%CI 14.1～28.7）。增加卒中风险的相关因素包括高龄、高血压、糖尿病、前壁心肌梗死、心房颤动和充血性心力衰竭。重要的是，前壁心肌梗死和左心室血栓增加脑栓塞的风险。当前研究发现，左心室血栓影响6%～15%的前壁心肌梗死患者，约27%的左心室射血分数≤40%的前壁心肌梗死患者。约11%的左心室血栓患者发生系统性栓塞。在华法林-阿司匹林复发卒中研究（Warfarin Aspirin Reinfarction Study，WARIS）Ⅱ中，华法林联合阿司匹林或单用华法林，较单用阿司匹林降低栓塞性卒中的风险，但出血风险更大。一篇包括14项试验的荟萃分析，纳入25 307例急性冠状动脉综合征患者，结果发现与单用阿司匹林比较，阿司匹林联合华法林［国际标准化比值（international normalized ratio，INR）控制为2～3］可以降低死亡、非致命性心肌梗死和非致命性脑栓塞的风险，但大出血的风险增加1倍。一篇荟萃分析纳入10项随机临床试验，共24 542例患者，评估华法林治疗急性心肌梗死的疗效，结果发现5年后2.4%的患者发生卒中。在这篇荟萃分析中，华法林降低卒中的风险［比值比（odds ratio，OR）0.75 95%CI 0.63～0.89）］，但增加出血风险。2013年美国心脏病学会基金会（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）的ST段抬高型心肌梗死（ST-segment–elevation MI，STEMI）管理指南推荐STEMI患者和亚临床左心室附壁血栓患者可考虑应用维生素K拮抗剂抗凝治疗（Ⅱa类建议；C级证据），STEMI合并前尖壁失运动或反向运动可以考虑应用抗凝治疗（Ⅱb类建议；C级证据）。

心肌病

伴窦性心律心肌病患者的年卒中发病率约为1/100。华法林/阿司匹林治疗心力衰竭研究（Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure，WASH），将左心室收缩功能降低的心力衰竭患者随机分组，研究对象无华法林抗凝治疗或者阿司匹林或无治疗外的其他适应证。结果表明华法林和抗血小板治疗在主要复合心血管终点（包括卒中）事件方面差异无显著性。华法林和抗血小板用于慢性心力衰竭试验（Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure，WATCH）将窦性心律的左心室收缩功能下降的心力衰竭患者随机分组，给予华法林或阿司匹林或氯吡格雷治疗。该研究由于入组缓慢，被提前终止。结果分析时发现，各组在死亡、非致命性心肌梗死或者非致命性卒中的复合终点事件方面差异无显著性，但是华法林与阿司匹林或氯吡格雷相比，降低非致命性卒中的发生。华法林 vs 阿司匹林降低心脏射血分数研究（Warfarin Versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction，WARCEF）将2305例左心室射血分数降低且窦性心律的患者随机给予华法林或阿司匹林治疗，随访6年。结果发现两组患者在缺血性卒中、脑出血或任何原因死亡的主要复合终点事件方面差异无显著性［危险比（hazard ratio，HR）0.93；95%CI 0.79～1.10）］，但华法林较阿司匹林显著减少缺血性卒中的年发生率（每100患者-年发生事件0.72 vs 每100患者-年发生事件1.36；HR 0.52；95%CI 0.33～0.82）。但是华法林组的主要出血发生率高于阿司匹林组。2009年ACCF/AHA在关于成人心力衰竭的诊断和治疗的指南中指出在无心房颤动和既往血栓事件的心力衰竭患者中抗凝治疗的作用尚不明确。美国胸内科医师学会抗栓治疗与血栓预防临床实践指南指出在无心房颤动和既往血栓事件的心力衰竭患者中抗凝作用尚不确定（Ⅱb类建议；B级证据）。基于最新的WARCEF试验，推荐意见更新为对无心房颤动和既往血栓事件的心力衰竭患者应用抗凝治疗或抗血小板治疗可能是合理的（Ⅱb类建议；B级证据）。

瓣膜性心脏病

即使不伴有心房颤动，风湿性二尖瓣病和人工心脏瓣膜仍增加脑栓塞风险。风湿性心脏病是二尖瓣狭窄最常见的病因。20世纪中叶的研究发现风湿性二尖瓣病患者发生系统性栓塞的年发病率是1.5%～4.7%。栓子和随后栓塞可能更多发生在增大的左心房。ACCF/AHA关于瓣膜性心脏病管理指南推荐既往发生过栓塞事件的二尖瓣狭窄患者（Ⅰ类建议；B级证据）及伴左心房血栓的二尖瓣狭窄患者（Ⅰ类建议；B级证据），即使为窦性心律，也推荐采用抗凝治疗。关于脑栓塞和二尖瓣脱垂之间相关研究报道的结果并不一致。一项基于明尼苏达州奥姆斯特德县人群的研究发现，最初窦性心律的二尖瓣脱垂增加卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）的相对危险度［相对危险（relative risk，RR）2.2；95%CI 1.5～3.2］。卒中相关的独立因素包括老年、二尖瓣增厚和心房颤动。ACCF/AHA瓣膜性心脏病管理指南针对既往有TIA病史的二尖瓣脱垂患者给予阿司匹林治疗（Ⅰ类建议；C级证据）；对既往有卒中史的二尖瓣反流、心房颤动或左心房血栓患者给予华法林治疗（Ⅰ类建议；C级证据）。二尖瓣环钙化也增加卒中风险。弗明汉心脏病研究显示二尖瓣环钙化增加卒中风险（RR 2.1；95%CI 1.2～3.6）。卒中风险与二尖瓣环形钙化严重程度相关。同样，在美国印第安人的队列研究——强心研究中，二尖瓣环钙化患者卒中的发病率增加（RR 3.1；95%CI 1.8～5.2）。相反，在纳入不同种族的北曼哈顿研究中，二尖瓣环形钙化增加心肌梗死和血管性死亡风险，但不增加缺血性卒中风险。没有证据证明，抗凝治疗可以减少二尖瓣环形钙化患者的卒中风险。钙化的主动脉瓣狭窄是栓塞性卒中的少见原因，除非行瓣膜成形术破坏或经导管主动脉瓣置换术或主动脉瓣置换开放手术。

人工心脏瓣膜可以作为血栓栓塞的栓子来源。机械瓣膜与生物瓣膜相比，卒中风险更大。窦性心律的生物瓣膜患者血栓栓塞的年发生率约为0.7%。生物瓣膜患者在术后前3个月的栓塞风险最大，二尖瓣生物瓣膜患者的栓塞发生率高于主动脉瓣。ACCF/AHA关于瓣膜性心脏病的管理指南建议对于无危险因素（如心房颤动、既往血栓栓塞病史、左心室功能障碍和高凝状态）的，使用生物瓣置换主动脉瓣或二尖瓣患者，可给予阿司匹林治疗；伴有其他危险因素的使用生物瓣置换主动脉瓣或二尖瓣的患者，可给予华法林治疗（INR控制在2～3）（Ⅰ类建议；C级证据）。主动脉或二尖瓣置换生物瓣术后最初的3个月，指南认为给予华法林治疗（INR控制2.0～3.0）是合理的（Ⅱa类建议；C级证据）。

主动脉瓣患者在生物瓣膜置换术后的前3个月，建议使用阿司匹林治疗；如果是经导管主动脉瓣置换术，建议阿司匹林联合氯吡格雷治疗；二尖瓣患者建议使用维生素K拮抗剂治疗，INR目标值为2.5，3个月后，建议改为阿司匹林治疗。

一篇荟萃分析包括46项研究13 088例接受机械二尖瓣或主动脉瓣置换术患者，无抗栓治疗的患者血栓或栓塞的年发生率为8.6/100（95%CI 7.0～10.4）。倾斜式碟瓣和双叶瓣的患者栓塞风险低于球形瓣（不再使用）患者。维生素K拮抗剂降低血栓栓塞事件的风险为每年1.8/100（95%CI 1.7～1.9）。接受抗凝治疗的患者，二尖瓣机械瓣发生栓塞的风险高于主动脉机械瓣。ACC/AHA关于瓣膜性心脏病管理指南针对二叶瓣或Medtronic Hall瓣行主动脉瓣机械瓣置换且无危险因素的患者建议使用华法林治疗，INR控制在2.0～3.0（Ⅰ类建议；B级证据），而伴有危险因素患者建议使用华法林治疗，INR控制在2.5～3.5（Ⅰ类建议；B级证据）；二尖瓣机械瓣置换的患者建议使用华法林治疗，INR控制在2.5～3.5（Ⅱa类建议；C级证据）。所有机械瓣患者推荐应用华法林联合小剂量阿司匹林治疗（Ⅱa类建议；C级证据）。

新型口服抗凝剂（Ⅹa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂）都无证据显示具有预防机械瓣发生血栓栓塞的作用。评估机械心脏瓣膜患者口服达比加群酯的安全性随机试验（the randomized，phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement，RE-ALIGN）第二阶段结果显示与华法林相比，达比加群增加血栓和出血风险。

有研究表明[2],糜烂性胃炎出血的直接因素是由于胃黏膜受损所致,因此临床上用于治疗糜烂性胃炎出血的原则是去除各类诱因,为了减少对胃黏膜损害,需防止氢离子反弥散并降低胃内酸度,同时还需及时止血,因此常规方法主要是止血、抑酸和补液等。生长抑素是肽激素,对抑制胃蠕动和分泌有重要作用,同时还可对垂体或下垂脑促生长素的释放起到抑制作用。也有研究指出[3],糜烂性胃炎出血采用生长抑素治疗的作用机制是由于其具有聚集血小板并能促进血管收缩,可永久止血,降低静脉高压,减少内脏血流量,同时可减少胃酸分泌,促进修复胃肠道黏膜且能改善微循环。

20%～40%的感染性心内膜炎患者有血栓栓塞事件，其中大部分累及中枢神经系统。开始抗生素治疗后栓塞事件发生率迅速降低。脑栓塞的风险与赘生物的大小、二尖瓣的参与和金黄色葡萄球菌的感染相关。抗凝治疗不能降低脑栓塞风险，但可能增加脑出血风险。抗凝治疗不可用于感染性心内膜炎患者的治疗，可用于伴有其他抗凝指征的心血管疾病。无菌性血栓性心内膜炎，也称为消耗性心内膜炎，与恶性肿瘤、抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPLS）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）相关，可能是脑栓塞的栓子来源。存在系统性栓塞的无菌性血栓性感染性心内膜炎患者应给予抗凝治疗。

卵圆孔未闭和房间隔瘤

15%～25%的成年人存在PFO，1%～4%存在ASA。PFO为源于静脉的矛盾性血栓提供了右向左通道，ASA可能是血栓形成的核心。许多研究已经证明PFO、ASA与卒中相关，但研究结果并不一致。PFO在隐源性卒中中的研究（Patent Foramen Ovale in Cryptogenic Stroke Study，PICSS）结果发现应用经食管超声心动图检测隐源性卒中患者与明确卒中病因患者相比，发现PFO的比例高（39.2% vs 29.9%）。另一项研究也发现隐源性卒中患者中PFO的发生率高于那些已知卒中原因的患者，包括患者＜55岁（OR 4.70，95%CI 1.89～11.68，P＜0.0 01）和患者≥55岁（O R 2.92，95%CI 1.70～5.01）。一篇病例对照研究的荟萃分析，发现≤55岁缺血性卒中与PFO显著相关（OR 3.10，95%CI 2.29～4.21），与ASA显著相关（OR 6.14，95%CI 2.47～15.22），与PFO合并ASA亦显著相关（OR 15.59，95%CI 2.83～85.87）。在年龄＞55岁的缺血性卒中患者中，则与PFO无显著相关性（OR 1.27，95%CI 0.80～2.01），但与ASA存在相关性（OR 3.43，95%CI 1.89～6.22），与PFO合并ASA亦相关（OR 5.09，95%CI 1.25～20.74）。一项基于明尼苏达州奥姆斯特德县的人群研究，平均年龄（66.9±13.3）岁，结果显示PFO不是卒中危险因素（HR 1.46，95%CI 0.74～2.88），然而ASA与卒中相关（HR 3.72，95%CI 0.88～15.71）。在多民族的北曼哈顿研究中，平均年龄为（68.7±10.0）岁，PFO与卒中风险增加无关（HR 1.64，95%CI 0.87～3.09），PFO合并ASA与卒中也无关（HR 1.25，95%CI 0.17～9.24）。另一项研究结果表明，与无卒中患者相比，卒中患者的PFO更大，通道更长，ASA发生率更高。一项关于隐源性卒中的研究发现仅有PFO的患者卒中复发风险为2.3%（95%CI 0.3～4.3），仅有ASA的患者卒中复发风险为0，同时患有PFO和ASA的患者卒中复发风险为15.2%（95%CI 1.8～28.6），两者均无的患者卒中复发风险为4.2%（95%CI 1.8～6.6）。北曼哈顿研究长期随访结果的进一步分析未找到能够证明PFO增加首次卒中风险的证据（调整HR 1.10；95%CI 0.64～1.91），并且表明PFO与亚临床脑血管病无相关性。

尚无研究探讨预防PFO或ASA患者发生首次卒中的治疗。因此，由于PFO或ASA所致卒中的不确定性及相对低风险、抗栓治疗或侵入性治疗的潜在风险，目前没有治疗方法被推荐应用于PFO或ASA患者的卒中一级预防。已有几项对隐源性卒中患者进行抗栓或经皮闭合装置治疗PFO的研究，但有关二级预防的讨论超出本文的范围。

心脏肿瘤

良性原发性心脏肿瘤比如黏液瘤、乳头状纤维瘤及原发性恶性心脏肿瘤例如肉瘤可能会导致血管栓塞，引起缺血性卒中。脑栓塞多发于肿瘤表面易碎的血管腔内肿瘤。黏液瘤是最常见的心脏肿瘤，大部分出现于左心房。30%～40%黏液瘤发生栓塞。半数乳头状纤维瘤患者都会出现卒中或TIA症状。推荐外科切除心房黏液瘤。对于有症状以及某些无症状但有栓塞风险（直径＞1 cm或者可移动）的纤维瘤，推荐采用外科手段切除或瓣膜置换术。恶性心脏肿瘤的治疗建议取决于肿瘤的性质及分期，此内容已超出本文的论述范围。

大动脉粥样硬化

其他心脏疾病：总结与差距

包括心肌梗死、心肌病、瓣膜性心脏病、卵圆孔未闭、房间隔动脉瘤以及心脏肿瘤、大动脉粥样硬化的心脏疾病与卒中风险增高相关。这些心脏疾病的卒中预防措施是基于证据充分且一致的观点，但是支持这些措施的随机、前瞻性研究不多。例如，采用维生素K拮抗剂治疗ST段抬高型心肌梗死和左心室壁血栓患者是合理的，但是临床试验可能会告知治疗持续时间。抗栓治疗对于不伴心房颤动的二尖瓣脱垂和二尖瓣反流患者的卒中一级预防是否有益，目前尚无前瞻性试验证明。疗效比较试验可以判定哪一种抗栓药物降低大动脉粥样硬化斑块患者的卒中风险获益。

其他心脏疾病：推荐

（1）在二尖瓣狭窄及发生过栓塞事件的患者（即使心脏节律为窦律）中，推荐使用抗凝剂治疗（Ⅰ类建议；B级证据）。

（2）在二尖瓣狭窄及左心房血栓形成的患者中推荐抗凝剂治疗（Ⅰ类建议；B级证据）。

（3）对接受主动脉瓣双叶机械瓣或者新一代single-tilting-disk prostheses（一种新型的主动脉瓣置换）行主动脉瓣置换术的无危险因素患者*，推荐使用华法林（目标INR 2.0～3.0）和低剂量阿司匹林（Ⅰ类建议；B级证据）；对接受机械主动脉瓣置换术并且有危险因素的患者*，推荐应用华法林治疗（目标INR 2.5～3.5）和低剂量阿司匹林（Ⅰ类建议；B级证据）。接受任意机械瓣二尖瓣置换术的患者，推荐使用华法林（目标INR 2.5～3.5）和低剂量阿司匹林（Ⅰ类建议，B级证据）。*指的危险因素包括心房颤动、血栓栓塞史、左心室功能障碍及高凝状态。

（4）心房黏液瘤需手术切除（Ⅰ类建议；C级证据）。

（5）有症状的纤维瘤以及某些无症状的纤维瘤（＞1 cm或可移动）需手术干预（Ⅰ类建议；C级证据）。

（6）生物二尖瓣或主动脉瓣置换术后可应用阿司匹林（Ⅱa类建议；B级证据）。

（7）生物二尖瓣或主动脉瓣置换术后前3个月，可采用华法林抗凝，目标INR为2.0～3.0（Ⅱa类建议；C级证据）。

（8）无心房颤动或血栓栓塞史的心力衰竭患者，可采用抗凝或抗血小板治疗（Ⅱa类建议；A级证据）。

（9）ST段抬高型心肌梗死及无症状左心室壁血栓患者可采用维生素K拮抗剂（Ⅱa类建议；C级证据）。

（10）无症状的严重二尖瓣狭窄及超声心动图发现的左心房大小≥55 mm可采用抗凝治疗（Ⅱb类建议；B级证据）。

（11）严重二尖瓣狭窄、左心房扩大及左心房自发声学显影患者可采用抗凝治疗（Ⅱb类建议；C级证据）。

（12）ST段抬高型心肌梗死及前尖壁运动不能及反常运动患者可采用抗凝治疗（Ⅱb类建议；C级证据）。

（13）抗栓治疗及经导管封闭不建议作为PFO患者的卒中一级预防（Ⅲ类建议；C级证据）。