射血分数正常心力衰竭的临床研究现状

赵国元，赵志强，毛静远，王贤良，王 帅

·临床医学论著·

射血分数正常心力衰竭的临床研究现状

赵国元1，赵志强2，毛静远2，王贤良2，王 帅2

目的 了解射血分数正常心力衰竭的临床研究现状，为进一步临床研究提供参考。方法 检索CNKI、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrane等近10年文献，综合分析射血分数正常心力衰竭的临床研究现状。结果 射血分数正常心力衰竭既往多称为舒张性心力衰竭，首次提出于1984年，距今已有30年，但对射血分数正常心力衰竭的研究相对较少，近10年来研究不断深入，但与射血分数降低(收缩性)心力衰竭相比，认识仍显不足。结论 射血分数正常心力衰竭诊断标准仍不统一、病理生理机制仍不明确、治疗手段及用药仍无指南参考，多数药物治疗只能改善患者临床症状，对远期预后无影响，确定的证据尚需大样本、硬终点、长随访的临床试验进一步提供。

心力衰竭；射血分数正常；研究现状

射血分数正常心力衰竭(HFNEF)也称射血分数保留心力衰竭(heart failure with normal/preserved ejection fraction，HFN/PEF)，既往多称为舒张性心力衰竭(diastolic heart failure，DHF)，是指在心室收缩功能正常的情况下，心室松弛性和顺应性减低使心室充盈量减少和充盈压升高，从而导致肺循环和体循环淤血的综合征。1984年Dougherty等[1]首次报道左室收缩功能正常的心力衰竭，后来人们逐渐认识到心室舒张功能障碍导致的心力衰竭即舒张性心力衰竭，此后对舒张性心力衰竭的研究成为基础与临床研究的热点。2005年欧洲及美国心脏病学会的指南均放弃了舒张性心力衰竭的提法，改为左心室射血分数正常或左心室射血分数尚保留的心力衰竭，我国在2010年结合欧美心力衰竭指南和共识，开始采用HFNEF和射血分数减低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFREF)取代舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。HFNEF的死亡率较高，Framingham心脏研究中，HFNEF和HFREF的年死亡率分别为8.7%和18.9%[2]。近年的两项大规模研究发现，HFNEF的死亡率稍低于HFREF，分别为22%～29%和26%～32%[3，4]。HFNEF的发病率实际较高，2004年曾有研究统计国内HFNEF占全部心力衰竭住院患者的34.1%[5]，国外文献报道发病率约为56%，较国内高[6]。因其预后较差、实际发病率较高、临床治疗与射血分数降低心力衰竭不尽相同，得到越来越多人的关注，近10年来大型随机对照临床试验(RCT)相继完成，小规模临床试验不断报道，为临床治疗提供了部分证据。本研究通过检索CNKI、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrane等近10年文献，对相关文献进行梳理，旨在分析、总结临床研究现状，以期为进一步开展HFNEF相关临床研究提供参考。

1 检索策略

此次检索涉及CNKI、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrane数据库，分别检索β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、利尿剂及洋地黄制剂等对于HFNEF的研究，共检索出中英文文献1 015篇，删除重复文献、动物实验、个案报道、非RCT、无明确纳入排除标准文献，并对各文献的参考文献进行手工检索，最后共得文献87篇。

2 检索结果

2.1 对西药单药研究

2.1.1 对β受体阻滞剂的评价研究 涉及β受体阻滞剂的研究共13篇(14.9%)，其中英文文献4篇，中文文献9篇，所纳入研究总体特点为左室射血分数(LVEF)纳入标准以大于45%～50%为界点的研究11篇，35%、40%各1篇；终点事件中，以死亡或住院为主要终点的研究共2篇，样本量较大，随访时间较长，以6 min步行距离(6-min walk distance，6MWD)为主要观察指标的研究1篇，以B型脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)/ N端脑钠肽前体(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、LVEF、临床症状及左室舒张功能等为主要研究指标的研究较多，样本量较小，随访时间较短。无论何种β受体阻滞剂均对以死亡或住院为主要观察终点的事件无改善作用，在SENIORS研究[7]亚组分析中，LVEF>35%患者752例，随访21个月，与安慰剂相比，奈比洛尔不能改善患者全因死亡或心血管住院复合终点事件的发生； J-DHF研究[8]中，纳入患者245例，随访3.2年，与安慰剂相比，卡维地洛对心血管死亡及心力衰竭住院复合终点事件无改善作用，但在J-DHF研究亚组分析中，在靶剂量为20 mg/d的前提下，以卡维地洛实际服用剂量7.5 mg/d为界点进行分析时发现，在7.5 mg/d以上的患者中，卡维地洛可降低心血管死亡或心血管住院复合终点事件的发生(P=0.049 4)。运动量改善方面，在ELANDD研究[9]中，纳入患者116例，随访26周，与安慰剂相比，奈比洛尔对6MWD无改善作用。对BNP/NT-proBNP的作用，英文文献中，在ELANDD研究[9]中，与安慰剂相比，奈比洛尔对NT-proBNP无改善作用；中文文献中，刘品等[10]研究卡维地洛对DHF患者的作用，纳入患者46例，治疗4周，随访8周后发现，与常规西药治疗相比，卡维地洛可降低患者BNP水平，吴礼泓等[11]研究比索洛尔对DHF患者的作用，纳入患者61例，治疗3周～4周后与常规西药治疗相比，比索洛尔可降低DHF患者的NT-proBNP水平，谢赟等[12]研究美托洛尔对HFNEF患者的作用，纳入患者133例，12个月后与常规西药治疗相比，美托洛尔可降低患者NT-proBNP水平。对LVEF的作用，英文文献中，在SENIORS研究[7]中，奈比洛尔可提高HFNEF患者LVEF水平；中文文献中，刘品等[10]研究表明，卡维地洛可提高患者LVEF水平，谢赟等[12]研究表明美托洛尔可提高患者LVEF水平。在临床症状及左室舒张功能方面，英文文献中，在SWEDIC研究[13]中，纳入患者113例，随访6个月，与安慰剂相比，卡维地洛可使E/A升高且对基础心率为71次/min以上的患者作用更明显，但不能改善等容舒张期(isovolumic relaxation time，IVRT)、肺静脉a波与二尖瓣a波比/pv-S/D等，在SENIORS研究[7]中，奈比洛尔可降低左室收缩末期内径；中文文献中，叶炳华等[14]研究卡维地洛对DHF患者的作用，纳入患者53例，治疗6个月后与常规西药治疗相比，卡维地洛可改善患者临床症状。详见表1。

表1 对β受体阻滞剂的评价研究

2.1.2 对醛固酮受体拮抗剂的评价研究 涉及醛固酮受体拮抗剂的研究共12篇(13.8%)，其中英文文献4篇，中文文献8篇，主要研究对象为螺内酯，LVEF纳入标准中全部以大于40%～50%为界点，以死亡或住院为主要观察指标的研究仅1篇，而醛固酮受体拮抗剂对心血管死亡、心力衰竭住院或心脏骤停复合终点事件无改善作用，其中在TOPACT研究[17]中，纳入患者3 445例，随访3.3年，与安慰剂相比，螺内酯不能改善心血管死亡、心脏骤停或心力衰竭住院复合终点事件的发生，但螺内酯可减少心力衰竭住院次数的发生(P=0.04)，同时可减少全部因心力衰竭住院(包括心力衰竭反复住院)次数的发生(P=0.03)；以纳入标准中因12个月内心力衰竭住院或BNP水平为分层标准进行亚组分析发现，在BNP分层中，与安慰剂比较，螺内酯可降低心血管死亡、心脏骤停或心力衰竭住院的发生(P=0.003)。在运动改善方面尚不统一，英文文献中，在Aldo-DHF研究[18]中，纳入患者422例，平均随访11.6个月后，与安慰剂相比，螺内酯对最大耗氧量无影响，Kurrelmeyer等[19]研究螺内酯25 mg对老年女性HFNEF患者的作用，纳入患者48例，随访6个月发现，与安慰剂相比，螺内酯对6MWD无改善作用，在RAAM-PEF研究[20]中，纳入患者48例，随访28周，与安慰剂相比，依普利酮对6MWD无改善作用；中文文献中，刘刚等[21]纳入DHF患者78例，治疗6个月后，与西药常规治疗相比，螺内酯可提高患者6MWD。醛固酮受体拮抗剂可降低患者BNP/NT-proBNP水平，提高LVEF，英文文献中，在RAAM-PEF研究[20]中，螺内酯可降低14周时BNP水平，在Aldo-DHF研究[18]中，螺内酯可降低患者NT-proBNP水平，提高LVEF；中文文献中，刘刚等[21]研究表明，螺内酯可降低患者BNP水平。醛固酮受体拮抗剂可改善患者临床症状及左室舒张功能，Kurrelmeyer等[19]研究表明，螺内酯可改善患者临床综合评分，提高e＇，降低E/ e＇水平，在Aldo-DHF研究[18]中螺内酯可使主要终点指标E/e＇降低，同时降低左室舒张末期内径、左室质量指数，在RAAM-PEF研究[20]中，依普利酮可降低患者26周时E/e＇水平。螺内酯亦可减轻HFNEF患者心肌纤维化，Kurrelmeyer等[19]研究表明，螺内酯可降低患者前胶原氨基末端肽-Ⅲ水平。详见表2。

表2 对醛固酮受体拮抗剂的评价研究

2.1.3 对血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)的评价研究 关于ARB的研究共5篇(5.7%)，其中英文文献4篇，中文文献1篇，LVEF纳入标准中全部以大于40%～50%为界点，观察指标中以死亡或住院为主要终点事件的研究2篇，而 ARB对全因死亡或心血管住院复合终点事件、心血管死亡或非心力衰竭住院复合终点事件无改善作用。如I-PRESERVED研究[24]中，纳入患者4 128例，随访49.5个月，与安慰剂相比，厄贝沙坦不能改善患者全因死亡或心血管住院复合终点事件的发生，对次要终点全因死亡、心血管住院、全因住院等均无改善作用； CHARM-preserved研究[25]中，纳入患者3 023例，随访36.6个月，与安慰剂相比，坎地沙坦对心血管死亡或心力衰竭住院复合终点事件无改善作用，这与HFREF存在明显分歧，但CHARM-preserved研究中，在因心力衰竭住院方面，坎地沙坦组少于安慰剂组(P=0.014)，且在新发糖尿病率方面坎地沙坦组低于安慰剂组(P=0.005)，此外坎地沙坦组收缩压与舒张压均降低(P<0.000 1)。对运动耐量方面的影响尚不统一，Little等[26]对比氯沙坦与氢氯噻嗪的作用，纳入患者40例，随访6个月，与氢氯噻嗪相比，氯沙坦可提高患者运动时间，而Parthasarathy等[27]研究缬沙坦对HFNEF患者作用，纳入患者152例，随访14周，与安慰剂相比，缬沙坦不能改善患者运动时间、6MWD，但可降低最大运动下收缩压水平。在临床症状及舒张功能方面，英文文献中，Parthasarathy等[27]研究表明，缬沙坦可提高Borg量表评分；中文研究中，尚伶俐等[28]研究缬沙坦对DHF患者的作用，纳入患者136例，治疗6个月后，与常规西药治疗相比，缬沙坦可改善患者临床疗效及左室舒张功能。而ARB与利尿剂相比，ARB能提高患者运动时间及生活质量，如在Little等[26]研究中，氯沙坦可提高患者运动时间及生活质量，而氢氯噻嗪无作用。详见表3。

表3 对ARB的评价研究

2.1.4 对血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的评价研究 对ACEI治疗HFNEF的研究多为与他药联合应用，单独涉及ACEI研究较少，满足此次检索目的文献仅4篇，占所纳入研究的4.6%，其中英文文献3篇，中文文献1篇，LVEF纳入标准中全部以大于40%～50%为界点，观察指标中以死亡或住院为主要终点事件的仅1篇，且对全因死亡或心力衰竭住院复合终点事件无改善作用。在PEP-CHF研究[29]中，纳入患者850例，随访26.2个月，与安慰剂相比，培哚普利不能降低全因死亡或心力衰竭住院的复合终点事件的发生，但在随访1年时发现，与安慰剂相比，培哚普利可降低心力衰竭住院率(P=0.033)、降低心血管死亡或心力衰竭住院复合终点事件的发生(P=0.018)。对运动耐量的作用尚不统一，英文文献中，在PEP-CHF研究[29]中，在1年时，培哚普利可提高患者6MWD，而Kitzman等[30]研究纳入患者71例，随访12个月，与安慰剂相比，依那普利不能改善患者运动耐量；中文文献中，秦海斌[31]研究贝那普利对HFNEF患者的作用，纳入患者90例，随访6个月后，与常规西药治疗相比，贝拉普利可提高患者6MWD。对NT-proBNP的作用，英文文献中，PEP-CHF研究[29]中，培哚普利对NT-proBNP无改善作用；中文文献中，秦海斌[31]研究表明，贝拉普利可降低患者NT-proBNP水平。对临床症状及左室舒张功能的作用，英文文献中，PEP-CHF研究[29]中，培哚普利可降低患者NYHA分级；秦海斌[31]研究表明，贝拉普利可提高患者E/A，改善左房容积指数。有研究表明依那普利可改善患者颈动脉扩张性并提高患者血浆肾素水平，但对主动脉扩张性无改善作用[30]。在合并Ⅰ级～Ⅱ级高血压患者中，ACEI较β受体阻滞剂更能获益，如Kanorskii等[32]比较喹那普利与美托洛尔对高血压HFNEF患者的作用，纳入患者200例，随访6个月，与美托洛尔相比，喹那普利可改善左室收缩、舒张功能及左室重构，提高最大耗氧量，降低NT-proBNP水平。详见表4。

表4 对血管紧张素转化酶抑制剂的评价研究

2.1.5 对钙通道阻滞剂(CCB)的评价研究 涉及CCB的研究共3篇(3.4%)，其中英文文献1篇，中文文献2篇，LVEF纳入标准中均以≥40%～50%为界点，观察指标中以死亡或住院为主要终点事件的研究仅1篇，且对全因死亡或心力衰竭住院复合终点事件无改善作用，在一项包含10 570例年龄≥65岁，LVEF≥40%患者的OPTIMIZE-HF研究[34]亚组分析中发现，与西药常规治疗相比，加用氨氯地平不能降低老年HFNEF患者全因死亡或心力衰竭住院的复合终点事件的发生，同时对全因死亡、心力衰竭住院、全因住院单个终点事件也无改善作用。李大强等[35]研究发现，应用氨氯地平治疗LVEF≥50%的HFNEF患者110例，随访3个月后，与常规西药治疗相比，加用氨氯地平可降低BNP水平同时改善左室舒张功能；刘凤芹等[36]用苯磺酸左旋氨氯地平治疗LVEF>50%的DHF患者72例，随访6个月后，与常规西药治疗相比，加用氨氯地平组可逆转左室肥厚，改善左室舒张功能。

2.1.6 对利尿剂的评价研究 涉及利尿剂的研究共2篇(2.3%)，全部为英文文献，LVEF纳入标准分别以>40%和>45%为界点，研究中并未涉及死亡或住院等终点事件，而利尿剂可改善患者临床症状，同时与ACEI或ARB连用效果更佳，其中Hong Kong研究[37]，纳入年龄>18岁、LVEF>45%、NYHA Ⅱ级～Ⅳ级的患者130例，随访12个月后发现，利尿剂可改善DHF患者临床症状，对左室射血分数无影响，同时与厄贝沙坦或雷米普利连用可改善DHF患者左室收缩和舒张功能、降低NT-proBNP水平。而其中一项关于托拉塞米或呋塞米治疗慢性心力衰竭合并高血压患者研究[38]中，共纳入155例患者，其中大多数心力衰竭患者为HFNEF，LVEF以>40%为界点，研究表明无论托拉塞米还是呋塞米均不能阻碍心肌纤维化的产生，同时发现两种药物对体重、水肿情况、NYHA分级、心率、收缩压、舒张压的影响组间差异无统计学意义，而托拉塞米组尿急者逐渐减少，呋塞米组无变化，此外夜尿症者呋塞米组较托拉塞米组常见。

2.1.7 对洋地黄制剂(Digitalis)的评价研究 涉及洋地黄制剂的研究共2篇(2.3%)，全部为英文文献，对洋地黄类药物的研究主要是地高辛，LVEF纳入标准中均已>45%为界点，两个研究均涉及死亡或住院终点事件，通过分析可知，地高辛对HFNEF患者远期预后并无改善作用，在短期效果中体现出一定效果，如Ancillary Digitalis Investigation Group Trial研究[39]纳入LVEF>45%、NYHAⅠ级～Ⅳ级的患者988例，平均随访37个月，与安慰剂相比，地高辛虽不能改善HFNEF患者心力衰竭住院或心力衰竭死亡复合终点事件的发生，但在随访2年时，地高辛可降低心力衰竭住院或心力衰竭死亡复合终点事件的发生；在随访37个月时，与安慰剂相比，地高辛不能改善心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的发生，但在随访2年时发现，地高辛可降低心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的发生；随访37个月时，与安慰剂相比，地高辛不能降低全因死亡率(包括心力衰竭死亡或心血管死亡)的发生，随访2年时，地高辛同样不能降低全因死亡的发生；随访37个月时，与安慰剂相比，地高辛不能降低因心力衰竭加重而住院的发生率，但在随访2年发现，地高辛可降低因心力衰竭加重而住院的发生率；但地高辛也可增加30 d全因住院率，在DIG研究[40]中，共纳入311例年龄>65岁、LVEF>45%且为窦性心律的服用地高辛患者，随访30 d后，与安慰剂比较，地高辛可显著增加HFNEF患者30 d全因住院率，且女性更常见，进一步发现增加全因住院率的主要原因是心血管疾病，而在3个月及12个月随访中未发现地高辛增加HFNEF患者的住院率。

2.1.8 对其他药物的评价研究 除上述治疗心力衰竭经典药物外，检索中还发现对其他药物的研究，包括血管扩张剂、肾素阻滞剂、他汀类药物、正性肌力药物、药物复合剂型等，经分析发现，除喹诺嗪对左室舒张末期压力及心肺运动时间无改善作用、LCZ696对NT-proBNP水平无改善作用、磷酸二酯酶-5抑制剂不能改善患者最大耗氧量、松弛素可使HFREF及HFNEF患者5 d内呼吸困难改善情况相似(视觉模拟评分曲线下面积法测量)，其他药物均对其涉及主要评价指标有改善作用。其中1篇关于他汀类药物对HFPEF患者死亡率影响的Meta分析[41]，纳入LVEF≥45%～50%、随访时间超过1年、主要终点事件包含全因死亡率的文献11篇，5篇前瞻性研究、6篇回顾性研究，共包含患者17 985例，经分析发现，在敏感性分析的基础上，他汀类药物仍能使HFPEF患者的死亡率减低40%(P<0.001)；在PARAMOUNT研究[42]中，纳入患者301例，实验组血管紧张素脑啡呔抑制剂LCZ696 200 mg，每日2次，治疗12周，观察24周后，与缬沙坦(160 mg，每日2次)治疗相比，LCZ696虽不能降低36周NT-proBNP水平，但可降低12周NT-proBNP水平，进一步分析发现，其降低NT-proBNP水平对糖尿病患者更佳，36周时，LCZ696组收缩压、舒张压、NYHA分级、左房容积、左房内径较缬沙坦组均降低，LVEF及舒张功能组间差异无统计学意义，堪萨斯心肌病问卷在各时点组间差异无统计学意义；在RELAX-AHF研究[43]中纳入患者281例，与安慰剂相比，松弛素虽能同等程度改善5 d内呼吸困难情况，但在6 h、12 h、24 h李克特量表中，松弛素更能改善HFPEF患者呼吸困难情况(P=0.030)；在RELAX研究[44]中，磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非)虽不能改善患者最大耗氧量，但与安慰剂组比较，西地那非组患者血环磷酸鸟苷水平升高(P=0.006)，且动脉弹性和全身血管抵抗趋于下降(P=0.09)；Zile等[45]研究内皮素1受体阻滞剂西他生坦对患者的作用，西他生坦100 mg/d治疗34周发现，与安慰剂组比较，西他生坦可使运动时间延长，且对心功能Ⅲ级者作用更佳，而对E/e＇、左室质量、明尼苏达生存质量评分、NYHA分级的次要评价指标均无改善作用；在伊伐布雷定研究[46]中，纳入LVEF≥50%、NYHAⅡ级～Ⅲ级的患者60例，与安慰剂组比较，伊伐布雷定可改善以最大耗氧量和运动后E/e＇为评价指标的运动耐量；Orozco-Gutiérrez等[47]研究L-精氨酸8 g/d或L-瓜氨酸3 g/d口服治疗，2个月后两组运动时间及右室射血分数(RVEF)均提高，肺动脉收缩压均降低；在RALI-DHF研究[48]中，纳入患者20例，治疗14 d后，与安慰剂组比较，喹诺嗪可降低30 min肺毛细血管楔压水平，而对左室舒张末期压力无改善作用，喹诺嗪组30 min时每搏输出量、每分输出量、左室压力每分降低率下降，而对照组无变化，14 d时，心肺运动时间及NT-proBNP水平组间差异无统计学意义；D-HART Pilot研究[49]中纳入患者12例，实验组阿那白滞素100 mg加入0.76 mL NaCl中，对照组为0.9%NaCl，每组6例进行交叉设计，28 d后，与对照组相比，实验组最大耗氧量显著升高、C反应蛋白(CRP)水平降低、白细胞数下降、摄氧效率斜率改善。详见表5。

表5 对其他药物的评价研究

2.2 对西药联合用药的评价研究 对西药合并用药研究共纳入文献19篇，其中对CCB+螺内酯、ACEI+螺内酯、β受体阻滞剂+曲美他嗪联用研究相对最多，其次为β受体阻滞剂+ACEI、β受体阻滞剂+ACEI连用，所有联合用药均对其所涉及主要评价指标有改善作用。详见表6。

表6 对西药联合用药的研究

2.3 器械治疗的评价研究 在一项关于HFNEF伴睡眠呼吸暂停的患者研究[51]中，纳入年龄20岁～80岁、LVEF>50%、NYHAⅡ级～Ⅳ级、呼吸暂停低通气指数(AHI)>15/h的患者36例，适应性伺服通气(ASV)治疗6个月，与未行ASV治疗相比，ASV治疗可使AHI降低，NYHA分级、E/e＇及左房容积指数改善，心率及BNP水平降低，同时ASV治疗能改善心血管事件的发生；Psychari等[52]研究频率适应性双腔起搏器(DDDR)对60例LVEF≥45%、NYHA Ⅰ级～Ⅱ级的病态窦房结综合征患者的作用，与频率抑制性单腔起搏器(AAIR)相比，DDDR组NT-proBNP水平降低；在RESET研究[53]中，纳入年龄≥18岁、LVEF≥50%、NYHA Ⅱ级～Ⅲ级的患者400例，研究起搏器对HFNEF患者的影响，主要终点事件为治疗1个月后最大耗氧量的变化，次要终点事件为1个月、6个月、12个月的生活质量改善情况(包括明尼苏达生存质量量表及SF-36)，尚未见其具体结果，但为治疗HFNEF提供了可能的新思路。

2.4 运动锻炼及健康教育的评价研究 在Ex-DHF研究[54]中，纳入年龄≥45岁、LVEF≥50%、NYHA Ⅱ级～Ⅲ级、窦性心律患者67例，进行运动锻炼3个月后，与未行运动锻炼的患者比较，主要疗效指标最大耗氧量运动锻炼组明显增加，而次要疗效指标中除E/e＇、左房容积指数、NYHA分级得到改善，其余如LVEF、NT-proBNP水平、6MWD、SF-36、明尼苏达生存质量评分等均无改善作用；Kitzman等[55]研究坚持运动锻炼16周、每周3次、每次1 h对最大耗氧量及血管扩张性的影响，共纳入LVEF≥50%、NYHA Ⅱ级～Ⅲ级的患者63例，16周后与未行运动锻炼相比，运动锻炼组最大耗氧量、运动时间、6MWD、通气无氧阈及SF-36等明显改善，而肱动脉及颈动脉扩张性在8周或16周组间差异无统计学意义；Smart 等[56]收集LVEF>45%的患者30例，运动锻炼4个月后，最大耗氧量在运动锻炼组改善，但与未行运动锻炼相比，组间差异无统计学意义，而在最大耗氧量提高10%以上的患者中，运动锻炼组16周每搏输出量、每分输出量均较未行运动锻炼组改善；Yeh 等[57]研究太极拳每周2次，每次1 h对LVEF≥50%、NYHA Ⅰ级～Ⅲ级患者最大耗氧量改善情况，与有氧运动相比，12周太极拳锻炼虽对最大耗氧量无改善作用，但对6MWD及个人情绪状态有改善作用；一项关于护士介导的健康教育[58](包括健康教育、体育锻炼、健康咨询)，干预6个月后发现，与未行健康教育相比，健康教育可改善患者体重指数(BMI)、腰围、总胆固醇、低密度脂蛋白、生活质量等情况；Koifman等[59]研究多学科康复对年龄≥50岁、急性心力衰竭入院患者全因死亡或全因住院复合终点事件的影响，虽尚未见其结果，但不难看出，康复治疗已经成为HFNEF治疗的一个重要组成部分。

3 讨 论

越来越多的研究发现HFNEF在心力衰竭患者中占有相当大的比重，约占心力衰竭总数的50%(40%～71%)[60]，严重危害患者健康，如何提高此类患者的生存率，成为临床研究需攻克的重大难题。通过此次检索发现对HFNEF的研究以β受体阻滞剂的评价研究最多，其次为醛固酮受体拮抗剂的评价研究，对ACEI、ARB、CCB、利尿剂或洋地黄制剂等的评价研究相对较少，也有他汀类药物治疗HFNEF研究，除此还发现HFNEF的可能器械治疗，同时健康教育及体育锻炼也起到了积极的作用，这为HFNEF的治疗及进一步研究开拓了思路。现行研究的特点：中文文献样本量较小，随访时间较短，观察指标中并未涉及死亡或住院等终点事件，多以6MWD、临床症状、左室舒张功能等为主；英文文献样本量多较大，随访时间较长，观察指标中在涉及6MWD、临床症状、左室舒张功能等一般指标外还涉及死亡或住院等“硬终点”，同时对药物不良反应描述较清晰，更利于临床采纳应用。

通过检索得出HFNEF患者的病理机制研究不够透彻，可能与心肌纤维化、炎症反应、氧化应激等有关，临床不能对该类患者进行有效的治疗，这为进一步研究HFNEF提供了机会。同时HFNEF诊断标准并不统一，中文文献诊断标准多为2007年《中国慢性病心力衰竭诊断治疗指南》[22]中有关舒张性心力衰竭的诊断标准，其次为2002年中国心力衰竭协会制定的《左室舒张功能障碍性心力衰竭的诊断修订标准》[15]，距今年限较久，且多数文献中并未具体列出纳入排除标准，多以模糊参照为主，英文文献诊断标准也有差异，不同文献射血分数分别以35%、40%、45%、50%为界点，其中以40%～50%较多见；各指南对HFNEF诊断标准也不统一，2012年ESC心力衰竭诊断和治疗指南[61]将射血分数在35%～50%称为灰色地带，并将此定义为HFNEF；2013年ACCF/AHA心力衰竭指南[23]将射血分数>40%称为HFNEF；2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南[60]将射血分数≥45%定义为HFNEF。由此可见，HFNEF诊断标准尚未得到统一，需进一步总结分析，以便制定广泛认可的统一标准，为临床进一步研究提供便利。对患者远期预后改善情况，多数药物对其主要观察“硬终点”如全因死亡或心血管死亡或心力衰竭住院或心血管住院或心脏骤停等均无改善作用，还可能出现不良事件，如SWEDCI研究[13]提到，卡维地洛可出现头晕、呼吸困难等不良事件，TOPACT研究[17]提到，螺内酯可升高血钾及血肌酐水平，同时螺内酯组更多因乳房触痛或男性乳房发育停药，I-PRESERVED研究[24]提到，厄贝沙坦可出现血钾及肌酐升高等不良事件，PEP-CHF研究[29]提到，培哚普利可出现肌酐水平升高、眼睑水肿等不良事件，仅一项Meta分析表明，他汀类药物可使HFPEF患者死亡率降低40%[41]，但此Meta分析中纳入文献并非全部为RCT研究，同时一半以上为回顾性研究，结果有待进一步RCT证实。同时纳入研究的亚组分析中发现有些药物对预后体现出改善作用，如TOPACT研究中[25]，在BNP分层中，与安慰剂比较，螺内酯可降低主要终点心血管死亡、心脏骤停或心力衰竭住院复合终点事件的发生(P=0.003)，但在12个月心力衰竭住院分层中未见此改善作用，因LVEF可能人为出现误差，是否BNP分层中患者伴有射血分数降低，有待进一步深入探讨；在J-DHF研究中，基础心率均为70次/min以上，在卡维地洛服用7.5 mg/d以上的患者中，卡维地洛可降低心血管死亡或心血管住院复合终点事件的发生(P=0.049 4)；CHARM-preserved研究中[25]，坎地沙坦可降低心力衰竭住院的发生(P=0.014)，这为临床治疗提供了部分证据，但以上药物的改善作用仅体现在亚组分析中，仍需专门设计临床试验进一步验证。总体来说，各种措施对HFNEF的预后干预作用较小，这与现行心力衰竭指南表述相同，临床治疗以控制血压及改善症状为主。

综上所述，HFNEF研究有待进一步深入，在对硬终点改善作用甚微的背景下，可以替代终点为观察指标进行探索，而以BNP/NT-proBNP等为替代终点尚存争议，所以如何选择替代终点仍需进一步探讨。同时，注重开发运动康复疗法在该领域的作用，为临床治疗HFNEF提供更多可能，为临床进一步研究HFNEF提供思路，也便于临床治疗参考。

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(本文编辑 郭怀印)

Current Situation of Clinical Research of Heart Failure with Normal Ejection Fraction

Zhao Guoyuan，Zhao Zhiqiang，Mao Jingyuan，Wang Xianliang，Wang Shuai

Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China

Mao Jingyuan(First Teaching Hospital，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin，300193，China)

Objective To understand the current conditions of clinical research of heart failure with normal ejection fraction，and to provide reference for further clinical research.Methods Electronic search was done in CNKI，WangFang，VIP，Embase and Cochorane in ten years recently.The current situation of clinical research of heart failure with normal ejection fraction were analyzed.Results In 1984，investigator first proposed the idea that heart failure with normal ejection fraction had been called diastolic heart failure for 30 years now.However，the study of heart failure with normal ejection fraction was not enough.In the past 10 years，even more and more studies focused on the heart failure with normal ejection fraction，it was insufficient to compare with heart failure with reduced ejection fraction (systolic heart failure).Conclusion The diagnostic criteria of heart failure with normal ejection fraction was not uniform.What’s more，the pathomechanism was still unclear，and there was no guideline for treatment and medicine.Most of medicine just could improve the clinical symptom without effect on prognosis.Therefore，the study with large sample，completely mortality and composite endpoint and long follow-up was needed to provide evidence to clinical research.

heart failure；normal ejection fraction；clinical research situation

国家自然科学基金青年基金项目(No.81202852)；教育部创新团队发展计划(No.IRT1276)

1.天津中医药大学(天津300193)；2.天津中医药大学第一附属医院

毛静远，E-mail：jymao@126.com

R541.6 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．001

1672-1349(2015)16-1809-09

2015-07-18)