1 例结肠癌患者应用西妥昔单抗后出现严重痤疮样皮疹的药学监护

孔树佳 ，李砚文(1.昆明医科大学第三附属医院·云南省肿瘤医院药剂科，云南 昆明 650118;2.昆明医科大学第三附属医院·云南省肿瘤医院重症医学科，云南 昆明 650118)

西妥昔单抗为表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)阻断剂，为免疫球蛋白G1 单克隆抗体。该抗体对表达EGFR 的肿瘤细胞具有抑制作用，与其他化疗药联合应用可增强疗效［1］。西妥昔单抗联合伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙、氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂(FOLFIRINOX)等化疗方案可用于K-ras 基因野生型的晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。西妥昔单抗最常见的不良反应为皮肤反应，常见痤疮样皮疹、瘙痒及指甲变化［2］。本文就1 例结肠癌肝转移患者应用西妥昔单抗联合FOLFIRINOX 方案化疗后出现严重痤疮样皮疹的原因及治疗进行分析，现报告如下。

1 病例资料

男性患者，70 岁，因“确诊结肠癌肝转移4 个月”入院。患者于2014 年1 月无诱因出现全身乏力不适，伴右上腹疼痛，呈针扎样，向背部放射。2014 年9 月因症状加重行腹部CT 检查，提示结肠及肝脏占位。行肝穿刺活检病理示:小块肝组织内转移性腺癌Ⅱ级。2014 年10 月行“根治性右半结肠切除+胆囊切除+肝癌射频消融”术，术后病理示:结肠隆起型低分化腺癌，侵及肠管全层达其外纤维脂肪组织。术后查PET-CT 示:结肠癌术区近肝右下叶处、肝内多发转移灶，肠系膜上静脉右旁新发淋巴结转移。行K-ras 基因检测结果为野生型。本次入院为行术后辅助化疗。入院诊断:结肠低分化腺癌(pT3N2M1，Ⅳ期)肝转移、腹腔淋巴结转移。入院体格检查:体温36.4 ℃，脉搏82 次/min，呼吸20 次/min，血压(收缩压/舒张压)100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);腹部平坦，腹白线正中可见一长约8 cm手术后瘢痕，伤口恢复良好。既往无高血压病、心脏病、糖尿病病史，无食物、药物过敏史。入院查血常规示:白细胞计数(WBC)为7.13×109/L，中性粒细胞计数为4.09 ×109/L;肝、肾功能检查示:天门冬氨酸转氨酶(AST)为43.76 U/L，丙氨酸转氨酶(ALT)为85.97 U/L;血尿粪常规大致正常;肿瘤标记物均在正常范围内。患者入院后于2014 年11 月17 日行西妥昔单抗联合FOLFIRINOX 方案化疗，具体剂量为西妥昔单抗600 mg、第1 日+伊立替康300 mg、第1 日+奥沙利铂150 mg、第1 日+亚叶酸钙300 mg、第1 ～2 日+氟脲苷4 g 输液泵持续泵入46 h。化疗第5 日(11 月22 日)，患者头部、颈部及背部等皮肤出现大量红色座疮样皮疹，伴大量脓疱疹，给予莫匹罗星软膏涂擦痤疮处控制感染。11 月24 日，血常规检查示:WBC 为12.08×109/L，淋巴细胞计数为1.47 ×109/L，NEUT 为9.71 ×109/L，中性粒细胞百分比为80.31%，有感染可能，给予口服头孢克洛抗感染治疗。11 月28 日，患者血象恢复正常，WBC 为7.25 ×109/L，淋巴细胞计数为1.65 ×109/L，NEUT 为4.86 ×109/L，中性粒细胞百分比为66.94%;痤疮较前明显减少，脓疱疹大部分结痂，予以出院。主要治疗药物见表1。

2 讨论

2.1 应用西妥昔单抗后出现痤疮样皮疹的原因

患者行西妥昔单抗联合FOLFIRINOX方案化疗后出现严重的痤疮样皮疹，考虑与治疗药物有关。FOLFIRINOX方案的主要不良反应为恶心呕吐(71.87%)、腹泻(44.44%)及中性粒细胞减少症(77.78%)、神经毒性(55.56%)等，未见皮疹的不良反应。西妥昔单抗是EGFR 的人鼠嵌合单克隆抗体，2004年2 月被美国食品药品监督管理局批准为首个用于治疗转移性结直肠癌的单克隆抗体。西妥昔单抗通过结合并阻断EGFR 发生同型二聚体化反应，抑制受体蛋白酪氨酸激酶磷酸化，最终抑制下游信号传导，使肿瘤细胞凋亡及血管生长受到抑制［3］。西妥昔单抗的安全性和可耐受性是可以接受的，其最常见的不良反应为中性粒细胞减少症(31%)、腹泻(24%)、白细胞减少症(17%)、乏力(14%)和痤疮样皮疹(14%)，其中痤疮样皮疹是EGFR 阻断剂共有的不良反应［4-5］。结合该患者既往用药史、临床表现及文献报道，临床药师分析该患者出现皮肤痤疮与使用西妥昔单抗有关。

表1 主要治疗药物Tab 1 The main therapeutic drugs

EGFR 在表皮中起着如下作用:(1)刺激表皮细胞生长、抑制炎症的发生，保护细胞抵抗紫外线相关损伤，并促使创面早期愈合;(2)EGFR 在表皮的角质形成中皆有表达，包括细胞上皮、皮脂腺、外分泌腺及毛囊细胞上皮，其在皮肤的基底层、基底上层以及外毛根鞘在未分化的角质形成细胞中表达量最多。目前有研究结果显示，外源的EGFR 阻断剂可以影响角质形成细胞的增殖、转移、分化和黏附，最先出现的皮肤病理改变为T淋巴细胞在毛囊漏斗部浸润，随后引起浅表毛囊周围炎、毛囊口角化、化脓性毛囊炎或表皮棘层松解伴稀疏的中性粒细胞浸润，微脓疡形成，进而导致皮肤毒性(如皮疹)的发生［6-8］。

通常认为，西妥昔单抗对滤泡及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是引起皮疹发生的关键原因，可导致正常上皮细胞生长受抑，皮肤屏障破坏，同时伴有炎症细胞化学诱导物释放，从而诱导白细胞积聚，释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞在真皮层下蓄积，合并细菌生长，进一步加重皮肤损伤，引起痤疮样皮疹的发生。痤疮样皮疹的严重程度可以预示肿瘤对西妥昔单抗的应答强弱，是否发生痤疮样皮疹可以作为一个重要的临床预后指标［9-10］。皮疹在接受西妥昔单抗治疗时出现早且频率高，研究结果表明，出现痤疮样皮疹的患者使用该药抗肿瘤的有效率最强，且皮疹的严重程度预示着缓解率升高和生存期延长，可作为西妥昔单抗疗效预测的临床指标之一［11-13］。该患者行西妥昔单抗治疗后出现严重痤疮伴脓疱疹，分析认为患者对西妥昔单抗敏感，疗效较好。

2.2 痤疮样皮疹的处理

西妥昔单抗会引起过敏反应，具体表现为发热、寒战、恶心、呼吸困难等。为预防西妥昔单抗可能引起的过敏反应，一般在输注药物前30 min 采取预处理方式，包括给予抗组胺药异丙嗪25 mg、苯海拉明20 mg 肌内注射及地塞米松5 ～10 mg肌内注射或静脉给药抗过敏。该患者在应用西妥昔单抗前给予苯海拉明40 mg 肌内注射及地塞米松10 mg 静脉注射预防处理，但患者仍出现严重皮肤毒性反应，根据患者临床症状诊断为Ⅲ级皮肤痤疮。临床药师建议应用莫匹罗星软膏涂擦脓疱疹处。莫匹罗星为局部外用抗菌药物，适用于革兰阳性球菌引起的脓疱病、疖肿、毛囊炎等原发性皮肤感染及湿疹合并感染、溃疡合并感染、创伤合并感染等继发性皮肤感染，该患者应用莫匹罗星治疗脓疱疹，药物选择合理。化疗第7 日(11 月24 日)，血常规检查结果示:WBC 为12.08 × 109/L，NEUT 为9.71 ×109/L，考虑为输注西妥昔单抗后诱发脓疱疹所致继发感染。临床药师建议经验性抗感染治疗。头孢克洛为第2 代口服头孢菌素，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌均有很强的杀灭作用，可用于治疗皮肤、软组织感染。临床药师认为选择头孢克洛治疗皮肤脓疱疹引起的感染，药物选择合理。由于患者发生恶性肿瘤肝转移导致肝功能异常，而头孢克洛主要由肾脏代谢，故使用过程无需调整头孢克洛的剂量。

2.3 药学监护

该患者诊断为结肠低分化腺癌(pT3N2M1，Ⅳ期)肝转移、腹腔淋巴结转移，经西妥昔单抗+FOLFIRINOX 方案化疗，应用西妥昔单抗前已严格按照药品说明书要求使用苯海拉明40 mg 肌内注射及地塞米松10 mg 静脉注射进行预处理，以预防过敏反应的发生。但患者使用西妥昔单抗后第5 日前胸、背部、头部多处出现痤疮样皮疹伴脓疱，临床药师考虑痤疮样皮疹为西妥昔单抗引起的皮肤不良反应。

化疗药毒副反应分级标准——NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)标准［14］对药物所致皮肤不良反应的评定和分级标准中指出，3 级皮肤毒性的表现主要有严重而广泛的斑点、丘疹、红斑或疱疹;痤疮样皮疹伴有疼痛、毁容、溃疡或脱皮。根据NCICTCAE 分级标准，该患者的不良反应为3 级皮肤毒性。对于西妥昔单抗引起的轻度皮肤反应无需特殊处理，瘙痒较为严重者可予莫匹罗星软膏、苯海拉明软膏、炉甘石洗剂等局部涂擦，1 日2 ～3 次，或口服抗组胺药;对于合并感染者，可应用抗菌药物控制感染［15］。而对于西妥昔单抗引起的3 级皮肤毒性，瘙痒明显者可在皮疹部位使用氢化可的松软膏(2.5%)或炉甘石洗剂，并口服氯雷他定。若合并感染，则可在皮疹部位应用莫匹罗星，必要时可给予冲击剂量的甲泼尼龙，如不缓解，应减少西妥昔单抗剂量或者停止使用。

患者目前痤疮样皮疹已经发展为脓疱疹，有感染症状，在皮疹部位应用莫匹罗星软膏涂擦后脓疱疹逐渐干瘪、消失，痤疮样皮疹减少，临床药师分析莫匹罗星治疗有效，无需调整西妥昔单抗剂量，下一周期可继续行西妥昔单抗+FOLFIRINOX方案化疗。治疗皮疹期间临床药师教育患者穿宽松透气的棉质衣服，保持皮肤清洁;洗澡时忌用碱性或刺激性较大的肥皂、洗液等，应选择性质温和的婴儿沐浴露，清洁皮肤后涂擦润肤露以减轻皮肤干燥的症状;外出时戴帽;进行局部冷敷以缓解瘙痒;保持指甲平整清洁，避免抓伤皮肤而引起皮疹破溃感染。

3 结论

患者行西妥昔单抗联合FOLFIRINOX 方案治疗后，全身多处出现皮肤痤疮伴大量脓疱疹，考虑该症状与使用西妥昔单抗有关。西妥昔单抗最常见的不良反应是痤疮样皮疹，其引起皮肤反应的严重程度与疗效及延缓患者生存期呈正相关［6］。对于应用西妥昔单抗后出现严重皮肤反应的患者，临床药师认为靶向药物治疗是有效的，不应武断地直接停止西妥昔单抗的治疗或减少用药剂量，而应在进行一定的临床处理后，根据患者情况决定是否需要调整药物剂量。

该患者应用西妥昔单抗后全身多处出现座疮样皮疹伴脓疱疹，给莫匹罗星软膏治疗后皮肤反应缓解，临床药师分析不应调整西妥昔单抗剂量，可继续足量应用西妥昔单抗，建议在今后的用药过程中加强对患者的药学监护，一旦出现严重的皮肤毒性应及时进行处理。本次治疗西妥昔单抗引起的痤疮样皮疹过程中，临床药师建议临床医师使用莫匹罗星及头孢克洛对症治疗，减轻了痤疮样皮疹对该患者继续应用西妥昔单抗治疗的影响，确保患者能够接受足够疗程的治疗，避免病情延误。

通过参与本次治疗过程，临床药师建议在应用西妥昔单抗前应严格按照药品说明书的要求规范使用抗组胺药及地塞米松进行预处理，治疗期间应严密观察患者情况，监测血象及肝、肾功能，出现皮肤毒性反应后应根据患者实际情况进行对症处理，保障患者用药安全。

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