倍他乐克联合他汀类药物治疗颈动脉粥样硬化的疗效观察

杨庆华，章 茹

动脉粥样硬化(AS)是许多心血管疾病的基础病理表现，为中老年人的常见疾病。颈动脉粥样硬化作为外周血管，具有检测方便的优点，可以反映全身动脉粥样的程度。颈动脉粥样硬化是指双侧总颈动脉、颈总动脉分叉处及颈内动脉颅外段的管壁僵硬、内层中膜增厚、内膜下脂质沉积、斑块或溃疡形成以及管腔狭窄等病理变化。颈动脉彩超测得任意点颈动脉内膜中层厚度(IMT)≥1.0 mm 即为增厚;≥1.3 mm 定义为斑块;出现IMT 增厚和/或斑块即为颈动脉粥样硬化。颈动脉粥样硬化作为心血管疾病的独立危险因素，成为近年研究的热点。积极治疗颈动脉粥样硬化成为防治缺血性脑卒中和心血管疾病的重要手段之一。β -受体阻滞剂的抗AS 作用近年来逐步受到重视［1］。本研究旨在探讨倍他乐克联合他汀类药物治疗颈动脉粥样硬化的疗效与安全性。

1 资料与方法

1.1 入选及排除标准 入选标准:(1)符合颈动脉粥样硬化的诊断标准;(2)年龄＞55 岁。排除标准:(1)静息心率＜60 次/min;(2)有Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞;(3)慢性阻塞性肺疾病;(4)支气管哮喘。

1.2 一般资料 选取2011—2013 年我院收治的颈动脉粥样硬化患者80 例，将其随机分为试验组41 例和对照组39 例，其中试验组男21 例，女20 例;平均年龄71.3 岁。对照组男18例，女21 例;平均年龄72.1 岁。两组患者性别、年龄间具有均衡性。

1.3 方法 对照组给予常规饮食，控制血压、血糖、血脂，辛伐他汀(山东罗欣药业有限公司)20 ～40 mg/次，晚上口服。试验组在对照组基础上加用倍他乐克片(阿斯利康制药有限公司)12.5 ～50.0 mg/次，2 ～3 次/d，口服，根据患者心率调整剂量，目标心率为静息心率60 ～65 次/min。

1.4 观察指标 以9 个月为治疗周期，观察患者C 反应蛋白、同型半胱氨酸、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL -C)、IMT 及颈动脉斑块平均大小，并记录其不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析，计量资料以(x ±s)表示，组间比较采用t 检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组观察指标比较 治疗前两组C 反应蛋白、同型半胱氨酸、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、IMT 及颈动脉斑块平均大小比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗后试验组C 反应蛋白、同型半胱氨酸、TC、TG、LDL -C 低于对照组，IMT 及颈动脉斑块平均大小小于对照组，HDL -C 高于对照组，差异均有统计学意义(P ＜0.01，见表1)。

2.2 不良反应 两组中各有1 例患者因转氨酶升高自行要求退出，试验组有2 例患者出现明显心动过缓(心率＜50 次/min)，给予调整倍他乐克剂量后，症状缓解，继续服药。3 讨论

随着人们生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率逐年升高，《中国心血管疾病报告2011》指出，我国约有2.3 亿心血管疾病患者，每年有350 万人死于心血管疾病。由于心脑血管疾病引起的脑卒中、冠心病等严重影响患者生存质量，加重社会和家庭负担，因此，寻求有效治疗心血管疾病的药物尤其重要。他汀类药物具有调脂、稳定斑块的作用，从而多环节干预AS 斑块的形成，但其疗效亦有不尽如人意之处。Amarenco等［2］研究证实，大剂量他汀类药物可能增加出血性卒中的风险。

动物实验表明，β-受体阻滞剂可降低LDL -C 对多糖蛋白的亲合力，阻止脂质在动脉壁内沉积;提高前列腺素合成，其扩血管、抗血栓形成及抗AS 作用可减少动脉内膜纤维化及胆固醇聚集;阻断氧自由基对血管内皮细胞及平滑肌细胞的损伤、抑制血管平滑肌细胞增生和迁移，对抗血管损伤后新生内膜的形成;阻止LDL 的氧化修饰过程，还能抑制氧化修饰的LDL 所介导的细胞毒作用。因此β-受体阻滞剂有可能作为防治AS 和血管再造再狭窄的新药物。

研究表明，交感神经和肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活在心血管事件中起着关键的枢纽作用。心率代表交感神经激活的“窗口”，临床研究表明，心率的增加在AS 的发病机制和不良反应中发挥直接作用。静息心率的增高导致血流动力学压力增加和舒张期缩短，血流动力学压力增加导致机械负荷、牵张力及低水平切应力均增加，继而导致动脉硬度增加和AS;舒张期缩短导致血压增高和心脏做功增加，继而使心肌耗氧量增加，从而导致与AS 相关的多种病理生理改变。同时内皮功能紊乱是AS 的主要病理基础，大动脉和小动脉血管壁的内皮功能受损和重建与高血压及其他心血管疾病密切相关。内皮功能是心率和AS 间的重要连接因子，已被试验证明其可以引起内皮功能紊乱。Böhm 等［3］发现新近发生或再次发生的脑卒中全因病死率与基线静息心率显著相关，说明心率的快慢影响血管内皮功能稳定、内膜厚度、粥样斑块稳定程度。丹麦的一项研究表明，静息心率增快是死亡的独立危险因素。β -受体阻滞剂可明显延缓AS 进程，该作用并不依赖于血脂变化，而是通过降低心率和/或血压，对抗易损动脉处血流和血压异常的有害影响，从而减轻局部粥样硬化的发展。

Hedblad 等［4］评价氟伐他汀和小剂量倍他乐克对IMT 和心血管事件发生率的影响。研究期间，接受倍他乐克治疗者和未接受其治疗者分别有5 例和13 例发生心血管事件(心脏病死亡、心肌梗死或卒中)，因此，倍他乐克有减少心血管事件发生的倾向。此外，倍他乐克显著降低了病死率和心血管事件发生率的合计率。Wikstrand 等［5］研究发现，β-受体阻滞剂具有抗氧化作用。倍他乐克是选择性β1-受体阻滞剂，近年来发现β1-受体阻滞剂对糖脂代谢和气道阻力的不良影响较小，可以安全应用于糖尿病。本研究结果显示，试验组患者C 反应蛋白、同型半胱氨酸、血脂、IMT 及颈动脉粥样斑块平均大小较对照组好转明显，表明在常规他汀类药物及各种危险因素控制的条件下，加用倍他乐克安全有效，可控制患者静息心率，调控内皮炎性因子，降低心血管事件发生率，不良反应少。由于本研究例数有限，观察周期较短，有待今后增加样本量进一步研究。

表1 两组患者观察指标比较(x ±s)Table 1 Comparison of observation indexes between two groups

1 卞爱琳，郭莹. 卡维地洛对心力衰竭病人血流动力学相关指标影响［J］. 青岛大学医学院学报，2004，40 (3):261 -262.

2 Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A 3rd，et al. High - dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack ［J］. N Engl J Med，2006，355 (6):549 -559.

3 Böhm M，Cotton D，Foster L，et al. Impact of resting heart rate on mortality，disability and cognitive decline in patients after ischaemic stroke ［J］. Eur Heart J，2012，33 (22):2804 -2812.

4 Hedblad B，Wikstrand J，Janzon L，et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima -media thickness:Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS) ［J］. Circulation，2001，103 (13):1721 -1726.

5 Wikstrand J，Berglund G，Hedblad B，et al. Antiatherosclerotic effects of beta-blockers ［J］. Am J Cardiol，2003，91 (12A):25H-29H.