不同剂量阿托伐他汀对非ST 段抬高型心肌梗死患者血清炎性因子及基质金属蛋白酶9 的影响

袁玉香，王玉其

非ST 段抬高型心肌梗死是冠心病常见的类型之一，以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，从而继发完全或不完全闭塞性血栓形成为其病理基础。炎性反应能影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，使之易于破裂，出血并激发血栓形成。他汀类药物在冠心病的一、二级预防中及心脏围术期起着重要作用，除了调脂作用外，还得益于其抗炎、改善血管内皮功能、稳定粥样硬化斑块甚至使斑块消退等非调脂作用。本研究观察不同剂量阿托伐他汀对非ST 段抬高型心肌梗死患者超敏C 反应蛋白(hs－CRP)、白介素6 (IL－6)及基质金属蛋白酶9(MMP－9)等炎性因子的影响，探讨应用他汀类药物治疗非ST 段抬高型心肌梗死的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009 年10 月—2011 年5 月我院收治的非ST 段抬高型心肌梗死患者70 例，均符合2007 年不稳定型心绞痛和非ST 段抬高型心肌梗死的诊断标准，根据阿托伐他汀应用剂量将其分为低剂量组和高剂量组，各35 例。排除标准:有他汀类药物治疗史，他汀类药物过敏史，肝功能异常，风湿性疾病，多脏器衰竭的终末期及免疫耐受性疾病者。

1.2 治疗方法 患者均按急性冠脉综合征(ACS)治疗方案给予阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂及β－受体阻滞剂等药物治疗。均未应用抗生素。低剂量组口服阿托伐他汀(立普妥，美国辉瑞制药有限公司)20 mg/d，高剂量组口服阿托伐他汀40 mg/d。均治疗28 d 为观察终点。

1.3 观察指标 治疗前后分别采集两组患者外周静脉血10 ml，置于抗凝管中，摇匀，温度4 ℃、3 500 r/min 离心3 min，置于－70 ℃冰箱待测。采用散射比浊法测定hs－CRP，采用ELISA 法测定血清IL－6。MMP－9 试剂盒购自美国R＆D 公司。上述检测均严格按试剂盒说明书进行。并常规检测血、尿、粪常规和肝肾功能。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0 统计软件进行数据分析，计量资料以(x ±s)表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者性别、年龄、高血压发生率及体质指数比较，差异均无统计学意义 (P ＞0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 两组血清炎性因子及MMP－9 水平比较 治疗前两组患者hs－CRP、IL－6 及MMP－9 水平比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05);治疗后高剂量组患者hs－CRP、IL－6、MMP－9 水平均低于低剂量组，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表2)。

表2 两组治疗前后炎性因子及MMP－9 水平比较(x ±s)Table 2 Comparison of inflammatory factors and MMP－9 between two groups before and after treatment

2.3 安全性评估 所有患者顺利完成治疗，两组均未发现转氨酶和肌酸激酶超过参考值2 倍以上者，治疗后血、尿、粪常规及肝肾功能与治疗前无明显变化。

3 讨论

近年来，越来越多的证据表明，炎性反应在ACS 的发生发展中起重要作用并影响其转归。hs－CRP、IL－6 及MMP－9 等均是近年来研究较多的与冠心病相关的炎性因子。hs－CRP是炎性递质刺激肝细胞合成的一种急性时相反应蛋白，可促进单核细胞释放组织因子，从而启动外源性凝血途径，增加血管局部血栓的形成。而作为炎性标志物的hs－CRP，对斑块形成、破裂起到关键作用，临床研究发现，ACS 患者的hs－CRP升高，且与疾病的预后有明显相关性［1］。hs－CRP被认为是ACS 最强的炎性标志物，可预测斑块不稳定性。大量临床资料表明，hs－CRP对识别易损斑块、预测斑块的破裂有很高的临床价值，其水平增高是机体内存在炎性反应的标志［2］。

在非ST 段抬高型心肌梗死患者的血液中激活的炎性细胞合成金属蛋白酶的能力是活跃的，MMP－9 又称明胶酶B，主要由中性粒细胞和巨噬细胞以前酶原的形式合成与分泌。相关病理研究结果显示，不稳定性斑块内炎性细胞，如T 淋巴细胞、巨噬细胞明显增多，增多的炎性细胞大量分泌基质金属蛋白酶(MMP)，MMP－9 活性越高，细胞外基质降解越严重。从而导致斑块纤维帽中纤维胶原降解，纤维帽变薄，斑块也越不稳定，同时在外部触发因素的影响下，斑块破裂和/或出现裂隙，诱发血栓形成［3］。有研究表明，MMP－9 参与了血管的再生、炎性反应等病理过程，且与动脉粥样硬化关系密切［4］。MMP－9 的作用日益得到重视。

近年来发现IL－6 与冠状动脉内斑块稳定性密切相关。IL－6 可能通过促进巨噬细胞表达细胞黏附分子、基质金属蛋白酶与组织因子;诱导肝细胞合成纤维蛋白原与C 反应蛋白(CRP);以及促进血小板聚集、肿瘤坏死因子的表达与血管平滑肌细胞的增殖等多种机制参与ACS 的发生、发展［5］。

阿托伐他汀钙是第3 代他汀类调脂药，具有t1/2长、作用时间长等优点。循证医学研究表明，在防治动脉粥样硬化性血管疾病方面，他汀类药物减少主要心血管事件如死亡、心肌梗死、脑卒中等疗效已超越其他类药物。他汀类药物通过降低Rho 蛋白的异戊二烯化，使Rho 蛋白不能附着于细胞膜，降低Rho 蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子κB 减少，从而降低黏附因子、炎性因子的水平，尤其是CRP 的水平。

本研究结果显示，治疗后高剂量组患者hs－CRP、IL－6、MMP－9 水平均低于低剂量组，表明大剂量阿托伐他汀在降低炎性因子方面有明显的作用，这种差异在应用他汀类药物治疗4 周内即出现。说明阿托伐他汀治疗非ST 段抬高型心肌梗死的作用与其降低炎性反应、抑制内皮细胞有关。他汀类药物对于ACS 的早期有益作用是抗炎反应的结果，而长期获益是建立在降脂基础之上。有效地降低血清中IL－6、CRP 及MMP－9 水平可减少ST 段抬高型心肌梗死患者心血管事件的发生。因此，对ST 段抬高型心肌梗死患者，早期大剂量使用阿托伐他汀可以取得更好的治疗效果。

1 Wilson AM，Ryan MC，Boyle AJ. The novel role of C－reactive protein in cardiovascular disease risk marker or pathologen ［J］. Int J Cardiol，2006，106 (3):291－297.

2 Anna KZ. Carotid intima－media thickness，hs－CRP and TNF－αare independently assoiated with cardiovascular event risk in patients with atherosclerotic cocclusive disease ［J］. Atherosclerosis，2011，214(1):185－190.

3 Nilsson L，Jonasson L，Nijm J，et al. Increased plasma concentration of matrix metalloproteinase－7 in patients with coronary artery disease［J］. Clin Chem，2006，52 (8):1522－1527.

4 Fukuda D，Shimada K，T anaka A，et al. Comparison of levels of serum matrix metallo proteinase－9 in patients with acute myocardial infarction versus unstable angina pectoris ［J］. Am J Cardiol，2006，97(2):175－180.

5 Heeschen C，Dimmeler S，Hamm CW，et al. Soluble CD40 ligand in actue coronary syndromes ［J］. N Engl J Med，2003，48 (12):1104－1111.