沙格列汀联合二甲双胍治疗初诊2型糖尿病患者的疗效

孙 玥 李 英 王敏哲 (新疆医科大学第五附属医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830011)

目前我国患有糖尿病(DM)的成年人口居世界首位〔1〕。沙格列汀是一种强效、选择性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂，可以特异性延长对DPP-4的抑制，从而延长人体肠道L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)的存在时间，降低血糖〔2〕;二甲双胍作为2型糖尿病(T2DM)的一线药物通过抑制肝糖异生、糖原分解及提高胰岛素的敏感性而调节血糖〔3〕。研究发现绝大多数的治疗手段使DM患者胰岛细胞功能均进行性丧失〔4，5〕。因此，需要一种更有效的治疗方法来改善血糖控制和保护胰岛细胞功能。本研究分别及联合应用沙格列汀和二甲双胍治疗初诊T2DM患者，旨在了解上述药物对改善血糖控制和保护胰岛细胞功能的作用及机制。

1 对象及方法

1.1 研究对象 选择2012年7月至2013年6月我科收治的120例初诊T2DM患者，年龄45～65岁，均符合1999年WHO T2DM的诊断标准。排除心血管、肝、肾疾病及感染性疾病和DM急性并发症。将患者随机分为4组:两药联合组(二甲双胍+沙格列汀)30例，男17例，女13例，年龄(56.1±8.4)岁，体重(76.77±11.29)kg，腰围(86.1±6.97)cm;二甲双胍组〔单独应用二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药公司)〕30例，男18 例，女12 例，年龄(52.4±7.2)岁，体重(76.80±11.29)kg，腰围(86.4±6.16)cm;沙格列汀组〔单独应用沙格列汀(安立泽，中美上海施贵宝制药公司)〕30例，男16例，女14例，年龄(55.1±7.9)岁，体重(75.84±11.45)kg，腰围(85.9±7.34)cm;格列美脲组〔对照组，应用格列美脲(亚莫利，赛诺菲-安万特公司)〕30例，男 18例，女 12例，年龄(54.3±6.2)岁，体重(74.39±15.16)kg，腰围(86.3±6.21)cm。四组年龄、性别、体重及腰围差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法 入选的所有患者均接受正规DM饮食和运动治疗。分别给予单用格列美脲片2 mg/d口服，单用二甲双胍500 mg，3次/d，单用沙格列汀5 mg/d口服及沙格列汀5 mg 1次/d+二甲双胍500 mg 3次/d口服。第12周随访，记录两组研究对象的一般临床资料(身高、体重、腰围、血压等)，治疗前后分别检测糖化血红蛋白(HbA1c)(色谱法)，空腹12 h后行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素释放试验(化学发光法)，均抽取静脉血，所有标本在0.5 h内送检;计算胰岛素抵抗指数(Homa-IR)=FINS(mU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0软件，计量数据均通过正态性检验，文中以s描述;治疗前多组间整体比较为单因素方差分析(计量资料)和整体χ2检验(一般计数资料);治疗前后采用协方差-方差分析，行治疗前后数据的整体回归关系检验，对治疗后观测数据进行统计校正，并对校正后的治疗后资料进行单因素方差分析+LSD两两比较检验;组内各指标的治疗前后比较采用配对t检验。

2 结果

2.1 各项指标治疗前后比较 治疗前各组的体重指数、收缩压、FPG、2 h PG、HbA1c及 FINs无统计学意义(P＞0.05)。治疗12 w 后，各组 FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 均较本组治疗前显著下降(均P＜0.05)，各组FINs均较本组治疗前显著增加(P＜0.05)。见表1，表2。

两两多重比较显示，联合用药组较单用二甲双胍组2 h PG变化差异显著，对照组与单用二甲双胍组和单用沙格列汀组比较有显著性差异。联合用药组较单用二甲双胍或沙格列汀组，HbA1c的变化差异显著。联合用药组的效果均优于其他各组。见表1，表2。

2.2 不良反应 对照组出现3例低血糖反应，3组治疗组均未出现，单用二甲双胍治疗组出现腹泻2例、恶心2例;二甲双胍联合沙格列汀治疗组出现腹泻1例，恶心2例，上腹不适1例。单用沙格列汀治疗组腹部不适1例。治疗前后4组体重指数变化无统计学意义。

表1 各组治疗前后各项指标的变化(s，n=30)

表1 各组治疗前后各项指标的变化(s，n=30)

与二甲双胍组比较:1)P＜0.05

2 FPG组别 体重指数(kg/m)收缩压(mmHg)(mmol/L)2 h PG(mmol/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后沙格列汀联合二甲双胍组 25.1±2.7 24.8±2.3 128.70± 12.55 126.70±13.51 9.44±2.35 6.8±1.41 12.5±3.6 7.68±1.20二甲双胍组 24.2±3.1 23.8±1.9 129.20 ± 9.69 128.40±10.35 9.93±4.24 7.27±1.24 11.8±4.7 8.96±1.60沙格列汀组 24.3±2.7 24.5±2.31)128.75± 10.43 127.70±12.921)9.30±2.06 7.1±1.83 12.1±4.3 8.11±2.15对照组 24.8±2.6 25.1±2.11) 128.20 ± 9.78 127.35±12.811)9.44±3.46 6.73±2.29 12.5±4.6 7.66±2.10方差分析(F，P 值)0.74，0.531 2.10，0.104 0.04，0.987 0.07，0.974 0.23，0.873 0.64，0.591 0.19，0.902 3.46，0.019协方差分析(F，P 值)181.08，0.000 196.19，0.000 120.65，0.000 283.67，0.000校正后方差分析(F，P值)－ 2.57，0.058 － 0.15，0.929 － 0.84，0.474 － 16.85，0.000

表2 各组治疗前后HbA1c、Homa-IR、FINs指标的变化(s，n=30)

表2 各组治疗前后HbA1c、Homa-IR、FINs指标的变化(s，n=30)

与沙格列汀联合二甲双胍组比较:1)P＜0.05;与对照组比较:2)P＜0.05

组别 HbA1c(%)Homa-IR(Homa-IR)FINs(mU/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后沙格列汀联合二甲双胍组 8.27±1.53 6.53±1.25 3.91±0.96 3.32±0.88 9.46±1.47 13.35±2.20二甲双胍组 8.37±2.011)2) 7.11±1.121)2) 4.15±1.061)2) 3.47±0.971)2) 9.11±0.901)2) 10.42±1.101)2)沙格列汀组 8.15±1.951)2) 7.22±1.511)2) 4.06±1.121)2) 3.31±1.101)2) 9.30±1.211)2) 10.52±0.951)2)对照组 8.26±2.15 6.95±1.24 3.90±0.96 3.22±0.92 9.52±1.41 12.98±1.20方差分析(F，P 值)0.06，0.979 1.63，0.187 0.41，0.750 0.32，0.812 0.58，0.631 35.01，0.000协方差分析(F，P 值)415.51，0.000 512.88，0.000 204.18，0.000校正后方差分析(F，P值)－ 7.88，0.000 － 0.49，0.688 － 78.75，0.000

3 讨论

T2DM发病的基石是胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足〔6，7〕，GLP-1是在食物刺激下由肠道内分泌细胞合成分泌的肠促胰素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性。但其半衰期极短，在体内迅速被DPP-4裂解失活。在T2DM患者中，沙格列汀抑制DPP-4活性长达24 h，在口服葡萄糖或进餐后，沙格列汀对DPP-4的抑制作用导致GLP-1和GIP的活性水平增加2～3倍，并且能降低胰高血糖素浓度，葡萄糖依赖性地增加胰腺β细胞分泌胰岛素达到最大血浆药物浓度的时间〔8〕。二甲双胍作为治疗T2DM患者的一线用药，能增加肝糖原合成，抑制糖异生，促进肌肉对葡萄糖的摄取，有效改善机体胰岛素抵抗来降低血糖〔9〕。

本研究表明无论单用格列美脲、二甲双胍、沙格列汀及沙格列汀联合二甲双胍治疗均可使新诊断的T2DM患者血糖明显下降，胰岛细胞β功能明显改善，胰岛素抵抗减轻。这与国外〔10，11〕有关其他的DPP-4抑制剂维格列汀与利格列汀的研究结果一致，本研究还提示沙格列汀联合二甲双胍在改善胰岛素抵抗的同时，可以使β细胞功能更好地恢复。格列美脲为新一代磺脲类药物，本研究说明联合用药可以达到和格列美脲组同样的降糖效果，因此，沙格列汀联合二甲双胍治疗新诊断的T2DM患者，既可减轻胰岛素抵抗又在一定程度上有助于β细胞功能的恢复，有利于血糖早日达标。

综上，沙格列汀与二甲双胍联合应用安全有效，可以全面改善T2DM患者血糖控制，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛细胞功能，胃肠道耐受性好，并且很少导致低血糖和体重增加，是T2DM患者治疗的理想选择。

1 Yang WY，Lu J，Weng JP，et al，Prevalence of diabetes among men and women in China〔J〕.NEJM，2010;362(12):1090-101.

2 Chacra AR.Saxagliptin for type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Metab Syndr Obes，2010;3(2):325-35.

3 Scheen AJ.Metformin+saxagliptin for type 2 diabetes〔J〕.Expert Opin Phrmacother，2012;13(1):139-46.

4 Turner RC，Cull CA，Frighi V，et al.UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group Glycemic control with diet，sulfonylurea，metformin，or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus:progressive requirement for multiple therapies(UKPDS 49)〔J〕.JAMA，1999;281(21):2005-12.

5 Mannucci E，Tesi F，Bardini G，et al.Effects of mefformin on glucagonlike peptide-1 levels in obese patients with and without type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Nutr Metab，2004;17(6):336-42.

6 Kulasa K，Edelman S.Saxagliptin:The evidence for its place in the treatment of type 2 diabetes mellitus〔J〕.Core Evid，2010;5(1):23-37.

7 Schofield CJ，Suthedand C.Disordered insulin secretion in the development of insulin resistance and type 2 diabetes〔J〕.Diabet Med，2012;29(8):972-9.

8 陆菊明.沙格列汀的临床研究进展〔J〕.中国糖尿病杂志，2012;20(4):316-20.

9 Scheen AJ.Metformin+saxagliptin for type 2 diabetes〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2012;13(1):139-46.

10 Ross SA，RafeiroE，Meinicket，et al.Eficacy and safety of Linagliptin 2.5mg twice daily versus 5mg once daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin:a randomised，double-blind，placebocontroledtrial〔J〕.Curt Med Res OpiI1，2012;28(9):1465-74.

11 Bluber M，Kurz I，Daunenmaier S，et al.Efficacyand safety of vildagliptinin Clinical pmctie-sults of the PROVIL-study〔J〕.World J Diabetes，2012;15(9):161-9.