抑郁模型的研究进展*

李连玲 刘晓丽 袁靖姣 井西学

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。针对抑郁症而发展的抑郁症模型的研究成为近期的研究趋势，通过建立抑郁症模型，探究抑郁症的有关因素，包括相关的药物、抑郁的免疫学变化、心理行为的变化等。目前，抑郁模型主要有环境刺激模型、社会刺激模型、药物诱导模型、转基因模型、手术制备模型和产后抑郁模型6大类。

1 环境刺激

1.1 慢性温和不可预见性应激 该模型是采用多种温和刺激，每天对大鼠实行一种应激处理，应激的种类有冰水游泳、电击、日夜颠倒、闪光刺激、噪音、禁食、禁水、潮湿垫料、束缚、水平摇摆、夹尾等，每种刺激形式不连续出现，使其形成温和的不可预知的应激，以避免动物对同种刺激产生耐受性。一般来说，连续刺激3～4周即可成功建立抑郁模型［1］。该模型的检测指标有旷场实验、糖水偏爱、强迫游泳等。该模型的操作程序相对成熟，很好的模拟出抑郁症的显著特征，即快感缺失，在药物初选［2-4］、抑郁神经机制探测［5-6］、心理行为变化［7-10］等方面，是公认的建立动物抑郁症的稳定模型。在选择刺激组合时，要注意所选刺激的强度，刺激强度不宜过高。高强度的刺激，容易引起动物焦虑情绪反应，使得抑郁模型的有效性降低［11］。

1.2 强迫游泳 该模型简称FST，在一定容积的容器内，加入一定温度的水，将大鼠缓慢放入，使其游泳5分钟后取出，擦干身体毛发上的水，即可放入笼内。强迫游泳可作为刺激，也可作为检测抑郁效果的指标。该模型在药物初选和针刺［12］的作用效果中有应用。该模型的建立受水深、水温、大鼠的年龄、种属品系等因素的影响较大［13］。其局限性在于药物初选方面的应用，仅对急性治疗药物敏感，对慢性抗抑郁药的检测效果不佳。

1.3 悬尾实验 Laure Bougarel［14］等人用胶布绑住老鼠尾巴末端2厘米处，吊起，使老鼠身体悬于空中6分钟，观察记录悬尾小鼠的挣扎与不动时间，建立抑郁模型。该模型主要用来研究习得性无助和绝望。单纯用悬尾实验建立抑郁模型的应用非常少，此方法操作单一，程序较好掌控，但存在弊端，悬尾刺激对CD1型的大鼠敏感，可以在较短的时间内建成模型，对其他品系的老鼠效果欠佳，其结论的代表性不强。对该模型存在的争议主要集中在，悬尾时动物的不动，可能是由于绝望导致，也可能是由于疲劳导致，如何准确的界定动物的不动是由于绝望导致还是由于疲劳导致。C E Renard［15］的研究表明，强迫游泳和悬尾实验中，动物脑中的多种受体功能的改变和神经功能的变化是不一致的，所以，悬尾实验建立抑郁模型的有效性，还需要进一步的研究。

2 社会刺激

2.1 大鼠孤养模型 该模型将大鼠单笼饲养，正常饮食、饮水和饲养环境。Shannon L Gourley［16］等采用的孤养模型探索利鲁唑的药效。该模型操作简单易行，但抑郁效果较不明显，且时间长，一般与慢性应激联合建立抑郁模型。

2.2 灵长类动物母仔分离模型 Henn［17］等研究表明，有一些灵长目类动物幼崽在母子分离后会出现睡眠障碍和哀鸣等表现。幼仔大脑内的脑神经肽含量降低，易引起情感变化，产生抑郁症的一些主要症状，在随后的时间中出现身体反应:活动减少、面部悲伤、绝望表情等表现。由于灵长类动物价值非常昂贵，目前的实验资料较少，模型的有效性还不能得到进一步的证实，该模型只作为部分抗抑郁药的初筛。

2.3 药物诱导 该模型通过注射药物，诱导动物出现抑郁样行为，从而探测抑郁症的相关因素。注射的药物，通过拮抗或者诱导作用，改变机体内某种激素的水平，模拟行为诱导的生物学变化，致使激素水平不平衡而出现抑郁行为。地塞米松［18］和糖皮质激素［19］是常用的诱导剂。

此类模型是通过药物干预的方式制作，和人类抑郁的实际发病机制还存在一定的差距，且该类模型引起的抑郁症状持续时间较短暂、类型单一，所以目前仅用于抗抑郁药物的初筛，较少单独使用，该模型的优点是大大缩短了造模的生物环节，从而缩短造模时间。

3 转基因动物模型

该模型是近年来逐渐发展起来的，通过筛选出有抑郁样行为的大鼠，进行繁殖，经过几代筛选和繁殖，则认为该大鼠具有抑郁基因，这样可培育出具有抑郁基因表达的种属，该种属动物不需要给予刺激，本身存在抑郁样行为，如Wistar Kyoto大鼠、Flinder Resistant Line大鼠［20-21］，是科研中常用的转基因抑郁模型大鼠，此外还有High DPAT Sensitive(HDS)大鼠、Fawn Hooded(FH)大鼠、Swim Low－active Model(SwLo)大鼠、Tryon Maze Dull(TMD)［22］大鼠。

该模型主要用于药物初选，但由于不同种属的大鼠，其对特定的因素敏感，在研究中要根据研究需要，选择相应的种属类型，这类模型稳定，但难以获得。

4 手术制备抑郁模型

4.1 嗅球切除 该模型是通过探针捣毁大鼠嗅球，从而使其抑郁的一种方法。抑郁症是由于脑内神经递质功能紊乱及相关脑区功能异常所致的神经精神性疾病，嗅觉系统通过嗅神经与脑直接相连，从而提供了脑与外界的直接相连，这使得通过调节嗅觉通路干预抑郁症成为可能［23］。

N D Tessa［24］的造模方法为:大鼠腹腔注射戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉，固定于脑立体定位仪上，暴露三缝(冠状缝、矢状缝、人字缝)二囱(前囱、后囱)，用棉球搽去骨膜。在前囟前8mm正中线两侧2mm，用电动骨钻钻2个直径约2mm的孔，用特制的前端已磨圆的注射器捣毁嗅球并吸取出来，伤口用止血海绵填塞，并用骨蜡封闭钻开的孔，滴洒青霉素注射液1～2滴，缝合皮肤。I Tasset［25］等对嗅球切除抑郁模型进行研究，表明嗅球切除是制备抑郁模型的有效方法，可进行药物初选和抑郁症相关因素研究。陈红霞［26］在前人的基础上，对嗅球切除模型进行改进，结合负压吸引技术，增加了模型的成功率。

嗅球切除制备抑郁模型，需要严格的手术过程，对操作者的技术要求较高，需操作者准确找到嗅球位置，并要求准确无误的损毁，操作不慎或是感染都会导致大鼠的死亡。手术成功之后，则在模型维护方面相对节省人力，且模型较稳定，其表面效度也较高。在药物初选或中药方剂的抗抑郁效果研究方面应用广泛。

4.2 脊髓横断损伤 简称SCI后抑郁模型，该模型为我国首创，通过损伤脊髓，致使大鼠出现抑郁样行为。流行病学的调查发现［27］:脊髓损伤截瘫患者存在不同程度的抑郁情绪，脊髓损伤的患者中有46%的人在1年之内罹患抑郁症，所以，脊髓损伤这一因素不能忽视。

刘金鹏［28］的造模方法:1%苯巴比妥钠溶液腹腔麻醉，以第10胸椎棘突为骨性标志，在约5×5cm范围内剪毛备皮。将大鼠俯卧位固定于大鼠手术台上。常规消毒铺巾。取正中切口切开皮肤，钝性分离皮下组织和椎旁肌肉，暴露脊柱。切除第9、第10胸椎的棘突和椎板，完全暴露椎管。将一根手术缝合线从脊髓下方横穿，提起脊髓。在第9、第10胸段脊髓之间用眼科剪完全剪断脊髓，提出缝合线，验证脊髓是否完全横断。消毒棉球填塞止血，待完全止血后逐层缝合肌肉、皮下组织以及皮肤，制成脊髓完全横断模型。

目前尚无其他学者研究此模型方法，其稳定性和应用的可扩展性有待于进一步的验证。此模型的表面效度较高，结构效度尚不确定。该模型主要应用在总结抑郁神经通路的规律方面。

5 产后抑郁模型

有研究表明［29］，孕期存在一定比例的抑郁和焦虑症状，特别是抑郁症状的发生尤其突出。该模型是对孕期或孕后哺乳期大鼠进行刺激，产生抑郁核心症状，从而研究产后抑郁症的相关因素。通过注射地塞米松［29］或孕后期给予慢性不温和可预见性刺激［30］，促使孕期大鼠抑郁，探测母体本身及其子代的行为变化。

该模型的观察指标除了常规的旷场实验、糖水偏爱、强迫游泳、焦虑样的行为外［31-32］，还可用母鼠的母性行为:哺乳期的母鼠对其所生小鼠的舔犊等关爱行为，作为评估指标［33］。

有研究表明［34-36］，对母体应激可导致子代的血压增高和HPA轴的某些负反馈功能调节障碍，在成年后出现抑郁样行为表现。产后抑郁大鼠模型对研究产后抑郁症提供了较为相符的实验材料，可对亲代、子代的相关行为进行客观的观察，同时，孕期作为一个特殊时期，对事件较敏感，稍有不慎就会增加实验对象的死亡率，其对操作人员的要求较高。

当前应用最广的抑郁模型是经过慢性轻度应激建成的环境应激模型，此模型主要用于药物初选，同时，社会应激和基因动物抑郁模型也在不断发展，逐渐应用于研究抑郁状态下心理行为变化以及探测抑郁的遗传倾向性。未来，抑郁模型可能会与临床技术相结合，利用核磁共振、影像学等方面的技术探测抑郁状态下的脑功能及神经机制。

［1］谢正，李恒芬，刘纪猛.抑郁症动物模型的评价及认知行为变化［J］.中国健康心理学杂志，2009，17(10):1190-1192

［2］Nigar Yilmaz，Arif Demirdas，Mustafa Yilmaz，et al.Effects of venlafaxine and escitalopram treatments on NMDA receptors in the rat depression model［J］.Membrane Biol，2011，24(2):145-151

［3］Maya First，Irit Gil－ Ad，Michal Taler.The effects of fluoxetine treatment in a chronic mild stress rat model on depression－related behavior，brain neurotrophins and ERK expression［J］.Mol Neurosci，2011，45:246-255

［4］Zheng Lin，Ligen Shi，Jing Lu，et al.Effects of curcumin on glucose metabolism in the brains of rats subjected to chronic unpredictable stress:A18 F － FDG micro － PET study［J］.Complementary and Alternative Medicine，2013，13:202-211

［5］Li Zhang，Liudan Hu，Mingkai Chen，et al.Exogenous interleukin － 6 facilitated the contraction of the colon in a depression rat model［J］.Dig Dis Sci，2013，58:2187-2196

［6］Giovanni Vitale，Valentina Ruggieri，Monica Filaferro，et al.Chronic treatment with the selective NOP receptor antagonist［Nphe1，Arg14，Lys15］N/OFQ－NH2(UFP－101)reverses the behavioural and biochemical effects of unpredictable chronic mild stress in rats［J］.Psychopharma － cology，2009，207:173-189

［7］Wei－ Hua Shao，Song － Hua Fan，Yang Lei，et al.Metabolomic identi?cation of molecular changes associated with stress resilience in the chronic mild stress rat model of depression［J］.Metabolomics，2013，9:433-443

［8］Zhaohui Zhang，Pengge Fei，Junlin Mu，et al.Hippocampal expression of aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2 and neuronal PAS domain protein 4 in a rat model of depression［J］.Neurol Sci，2014，35:277-282

［9］马颖，卢莉，袁洁.慢性应激对小鼠NPY表达及学习记忆的影响［J］.中国健康心理学杂志，2009，17(9):1126-1128

［10］卢莉，李敏芳，薛朝霞，等.慢性应激对小鼠心理行为及血清IFN－C、IL－4 水平的影响［J］.中国健康心理学杂志，2010，18(8):1013-1014

［11］Willner P.Validity，reliability and utility of the chronic mild stress model of depression:A 10 year review and evaluation［J］.Psychopharmacology，1997，134(4):319-329

［12］曹昺焱，许镫尹，李瑞.环境应激动物模型在抑郁症针刺实验研究中的价值与不足［J］.针灸临床杂志，2012，28(12):70-74

［13］王幼林，贾元威，谢海棠，等.强迫游泳动物模型的评价［J］，中外医学研究，2012，10(7):143-145

［14］Laure Bougarel，Guitton，Luc Zimmer，et al.Behaviour of a genetic mouse model of depression in the learned helplessness paradigm［J］.Psychopharmacology，2011，215:595-605

［15］Renard C E，Dailly E，David D J，et al.Monoamine metabolism changes following the mouse forced swimming test but not the tail suspension test［J］.Fundamental ＆Clinical Pharmacology，2003，17(4):449-455

［16］Shannon L，Gourley，Jonathan W，et al.Antidepressant－ like properties of oral riluzole and utility of incentive disengagement models of depression in mice［J］.Psychopharmacology，2012，219:805-814

［17］Henn F A，Vollmayr B.Stress models of depression:Forming genetically vulnerable strains［J］.Neurosci Biobehav Rev，2005，29(5):799-804

［18］Gregus A，Wintink A J，Davis A C，et al.Effect of repeated corticosterone injections and restraint stress on anxiety and depression－like behavior in male rats［J］.Behav Brain Res，2005，156(1):105-114

［19］Rosalia Crupi，Emanuela，Mazzon，et al.Hypericum perforatum treatment:Effect on behaviour and neurogenesis in a chronic stress model in mice［J］.Complementary and Alternative Medicine，2011，11:7-17

［20］Vinod K Y，Xie S，Psychoyos D，et al.Dysfunction in fatty acid amide hydrolase is associated with depressive－like behavior in Wistar kyoto rats［J］.PLoS One，2012，7(5):e36743

［21］Mikrouli E，Wortwein G，Soylu R，et al.Increased numbers of orexin/hypocretin neurons in a genetic rat depression model［J］.Neuropeptides，2011，45(6):401-406

［22］秦琴，刘利学.抑郁症动物模型概述及评价［J］.实验动物科学，2010，27(1):53-59

［23］王艳梅.香草醛吸嗅改善C57小鼠抑郁样行为及其机制的探索［D］.合肥:安徽医科大学，2013

［24］Tessa N D，Yuliya B.Simvastatin improves learning and memory in control but not in the olfactory bulbectomized rats［J］.Psychamacology，2011，216:537-544

［25］Tasset I，Medina F J，Pena J，et al.A factory bulbectomy induced oxidative and cell damage in rat:Protective effect of melatonin［J］.Physiol Res，2010，59(2):105-112

［26］陈红霞，张黎明，张有志，等.大鼠嗅球切除抑郁症动物模型的改进与评价［J］.中国药理学通报，2011，27(3):436-439

［27］林燕春，邱伟婷，郑醒云，等.心理干预对脊髓损伤截瘫抑郁患者生活质量的影响［J］.护理实践与研究，2011，8(17):6-8

［28］刘金鹏.两种造模方式致抑郁症大鼠模型的脑PET研究［D］.北京:军事医学科学院，2011

［29］周晓梅，侯桂芝，郭琳，等.488名初产孕妇个性特征与抑郁情绪回归模型［J］.中国健康心理学杂志，2013，21(11):1656-1657

［30］万小研，张婷珍，黄凯凯，等.大鼠产后抑郁症动物模型的建立和行为学评估［J］.热带医学杂志，2013，13(4):385-389

［31］Brummelte S，Galea L A.Chronic corticosterone during pregnancy and postpartum affects maternal care，cell proliferation and depressive －like behavior in the dam［J］.Horm Behav，2010，58(5):769-779

［32］Pawluski J L，Charlier T D，Fillet M，et al.Chronic fluoxetine treatment and maternal adversity differentially alter neurobehavioral outcomes in the rat dam［J］.Behav Brain Res，2012，228(1):159-168

［33］Zunszain P A，Anacker C，Cattaneo A，et al.Glucocorticoids，cytokines and brain abnormalities in depression［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35(3):722-729

［34］De Vries A.Prenatal dexamethasone exposure induces changes in nonhuman primate offspring cardiometabolic and hypothalamic－pituitary － adrenal axis function［J］.Clin Invest，2007，11(7):1058-1067

［35］Huang Y.Chronic unpredictable stress before pregnancy reduce the expression of brain－derived neurotrophic factor and N－methyl－D－aspartate receptor in hippocampus of offspring rats associated with impairment of memory［J］.Neurochem Res，2010，35:1038-1049

［36］Li H.Behavioral and neurobiological studies on the male progeny of maternal rats exposed to chronic unpredictable stress before pregnancy［J］.Neurosci Lett，2010，46(9):278-282