抗抑郁剂对抑郁症患者认知功能的改善作用

许媛美 何小琼 赵正前

抑郁症以情感低落、思维迟缓、意志活动减退和躯体症状为主要表现，是心境障碍的主要类型。WHO指出，21世纪威胁人类最大的疾患是精神疾病，抑郁症又是其中的重点。迄今，抑郁症的发病与心理－社会因素、遗传因素、生化因素、神经内分泌因素以及生物节律的变化等多种因素有关［1］。目前常用的抗抑郁剂多是针对神经内分泌因素，通过改变体内激素、神经递质水平达到治疗目的。

认知功能是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉及学习、记忆、语言、思维、执行、计算和理解判断等方面。认知功能障碍指与上述学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起学习记忆障碍，同时伴有失语、失用、失认或失行等改变的病理过程。尽管国内外对认知功能的检测手段多种多样，但检测结果基本一致，即抑郁症患者存在不同程度的认知功能障碍［2-3］。亦有研究表明，抗抑郁剂可以改善抑郁症患者的认知功能［4］，基于此，本文将对抗抑郁剂对抑郁症患者认知功能的改善情况及其可能机制进行详尽的阐述，以期为后续研究提供线索，为临床选药提供依据。

1 抗抑郁剂对抑郁症患者认知功能的改善作用

目前西药抗抑郁剂种类繁多，包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类/四环类抗抑郁剂(TCA)、5－HT重摄取抑制剂(SSRI)、NE和5－HT双重摄取抑制剂(SNRI)、NE和特异性5－HT双重摄取抑制剂(NaSSA)，其中单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁剂属于经典抗抑郁剂，其余为新型抗抑郁剂，不同种类的抗抑郁剂对抑郁症患者认知功能的影响有不同的特点。研究报道，三环类抗抑郁剂可损害注意力、记忆力和警觉性，对认知功能有改善作用的抗抑郁剂包括经典抗抑郁剂中的四环类和单胺氧化酶抑制剂以及新型抗抑郁剂［4］。由于抑郁症患者的认知功能的检测手段主要包括神经心理学和神经电生理学两方面，本文将从这两方面阐述抗抑郁剂对认知功能改善作用的证据。

1.1 神经心理学 神经心理学测验主要包括单一的认知评估量表和成套的神经心理测验，应用较多的有简易智力状态检查(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)［5］、洛文斯顿认知评定量表(LOTCA)［6］、威斯康星卡片分类测验(WCST)［7］以及韦氏记忆量表(WMS)、韦氏智力量表(成人版)(WAIS－RC)［8］。研究报道，使用简易智力状态检查、数字广度测验、连线测验对老年抑郁症患者的认知功能进行测评，治疗前认知功能较差，经SSRIs治疗后认知功能有明显改善［9］。在比较帕罗西汀(SSRIs)、文拉法辛(SNRIs)、阿米替林(TCAs)对首发抑郁症患者认知功能改善效果的研究中，使用数字划销测验(NCT)、韦氏记忆量表成人版(WMS－RC)及威斯康星卡片分类测验(WCST)评定抑郁症患者的注意力、记忆功能、执行功能，结果发现治疗后患者的注意力、记忆力及执行功能均较治疗前改善，且帕罗西汀和文拉法辛的效果优于阿米替林，但帕罗西汀与文拉法辛的效果无差异［10］。在对伴有轻度认知功能障碍的老年抑郁症患者进行研究时发现，西酞普兰(SSRIs)的治疗效果优于阿米替林［11］。米氮平属于NE和特异性5－HT双重摄取抑制剂(NaSSA)，对伴有睡眠障碍的抑郁症患者效果较好，可能对前额叶皮层产生积极的影响。在研究中，通过威斯康星卡片分类测验、N－back任务、连线测验、Stroop任务对复发抑郁症患者米氮平治疗前后的认知功能进行评定，治疗3个月后抑郁症患者各项测验的表现明显优于治疗前，治疗6个月后几乎达到正常对照水平［12］。

1.2 神经电生理学 神经电生理学的检测指标主要是事件相关 电 位 (ERPs)，应 用 较 多 成 分 是 P300［13］、MMN［14］、N400［15］，也被称为认知事件相关电位成分，是一种间接反映认知功能的检测技术，尤以P300在药物治疗后与基线水平比较时使用最多。在较早的研究中，应用事件相关电位MMN、P300对情感障碍患者治疗前后的认知功能进行比较，结果发现服用吗氯贝胺治疗1w后，MMN波幅成增大改变，吗氯贝胺治疗6w后，P300潜伏期缩短，提示患者的认知功能改善［16］。对首发抑郁症患者给予西酞普兰治疗，并于治疗前、治疗后6w、12w、24w分别评定临床症状、认知功能及脑诱发电位P300，结果发现抑郁症峰潜伏期及波幅与思维阻滞症状相关，即P300与复杂的认知活动相关，且治疗24w后与阻滞症状失去相关性，证明治疗后抑郁症患者的认知功能改善［17］。对首发抑郁症患者给予盐酸氟西汀或者文拉法辛缓释剂治疗12w后，按照疗效分为痊愈缓解组和症状残留组，并分别正常对照组及治疗前基线水平的P300、MMN进行比较，结果显示首发抑郁症患者治疗后认知电位P300、MMN有明显改善，但病情缓解患者的P300波幅、MMN波幅、MMN潜伏期尚未恢复到正常水平［18］。

尽管国内外对认知功能的检测手段不尽相同，但是对经典抗抑郁剂的四环类和单胺氧化酶类以及新型抗抑郁剂改善认知功能的研究结论基本一致，其改善认知功能的疗效是肯定的，因此在临床选择抗抑郁剂时，需要综合考虑疗效、疗程、耐受性以及副反应等诸多因素，选择最有利于患者的药物。

2 抗抑郁剂对抑郁症患者认知功能影响

抗抑郁剂改善抑郁症患者认知功能的具体机制尚无定论，本文结合国内外现有研究分别从神经生化、神经影像等角度来阐明其可能的机制。

2.1 神经生化学 抑郁症病因学的重要一点是神经递质的变化，抑郁症的发生与去甲肾上腺素(NE)、5－羟色胺(5－HT)、多巴胺(DA)等多种神经递质及受体的功能紊乱有关。对大鼠腹腔注射氟西汀和利培酮后，进行细胞外神经递质的测定，单用氟西汀和单用利培酮后，大鼠的多巴胺水平、5－羟色胺水平以及去甲肾上腺素水平均较用药前提高，表明氟西汀和利培酮可以增加大鼠额叶皮质多巴胺、5－羟色胺和去甲肾上腺素的释放量，且联合使用氟西汀和利培酮后，多巴胺、5－羟色胺浓度较单用氟西汀或利培酮升高，去甲肾上腺素浓度较单独用药无显著差异［19］。近年来的研究发现，血清S100B蛋白可能是情感障碍的生物学标志物，通常集中于脑脊液和血清中，并且容易通过血脑屏障，对神经细胞是否具有保护作用取决于其集中部位。抑郁症患者的血清S100B蛋白浓度高于正常对照组，且S100B的浓度与年龄成正相关，老年抑郁症患者的血清S100B蛋白浓度较中青年抑郁症患者要高［20］。而Volker等人的研究发现，S100B的浓度与年龄无相关性，在对抑郁症患者进行TCAs和SSRIs治疗4w后，S100B的浓度与HAMD得分成正相关［21］。σ－1受体通过调节天门冬氨酸受体实现对情绪的调节，并且会影响学习、记忆等认知功能。对晚发抑郁症患者抗抑郁剂治疗前及治疗8w后分别测定血清σ－1受体的浓度，治疗后σ－1受体的浓度较治疗前明显升高，症状较前显著改善［22］。另有研究发现，脑源性神经营养因子BDNF与抑郁症认知功能亦存在相关性，抗抑郁治疗前，抑郁症患者存在认知功能受损及BDNF水平下降，治疗后认知功能改善，血清BDNF水平显著提高［23］。

2.2 神经影像学 与抑郁症患者认知功能障碍有关的脑结构主要有海马、杏仁核、前额叶皮质、皮质下白质等。海马体的机能是主管人类近期主要记忆，抑郁症患者的海马容量缩小，且通过认知训练不能改变其容量。Elcombe等人以已经存在部分抑郁或焦虑症状的具有认知减退潜在风险的老年人为被试，对其进行为期两个月的神经心理学教育补救法(NEAR)训练，应用MRI对其训练前后海马体积进行测定，抑郁症患者在训练后存在海马容量下降，决定高风险认知障碍老年人群的海马容量是与认知储备、认知功能以及抑郁症状有关的整合因素，而非单一因素，因此仅通过增加认知储备尚未达到增加海马容量的目的。Tiffany等人通过观察区域脑血流量发现，青少年抑郁症患者存在执行网络、情感网络和运动网络的灌注异常，这些区域的异常可能导致认知、情感及精神运动性症状的发生［24］。有学者用血氧水平依赖的fMRI对晚发抑郁症患者左右两侧杏仁核的功能连接进行评估，结果发现杏仁核与右中部枕骨脑回的功能连接减弱，并且这种减弱的功能连接与言语流畅性测验得分、数字广度得分成负相关，提示前额脑回的活性下降以及两侧杏仁核不对称的功能连接可能是晚发抑郁症患者认知功能障碍的关键性标志［25］。Aneta认为抑郁症和恶劣心境患者主要涉及两个大脑神经网络，分别是额顶部神经网络(FNP)和默认模式神经网络(DMN)，抑郁症患者的DMN异常兴奋，而FNP的兴奋性消失功能异常，FNP异常与抑郁症状相关程度更高，前额叶的信息无法传递到顶叶，导致认知灵活性、执行功能障碍和持续的思维迟缓［26］。弥散张量成像(DTI)是一种描述大脑结构的新方法，是核磁共振成像(MRI)的特殊形式，在研究抑郁症认知功能的病理微观结构上有其优越性，分析指标通常为各向异性程度。刘海燕等人在给予中青年重性抑郁症患者米氮平、文拉法辛、帕罗西汀治疗前后分别进行威斯康星卡片分类测验和弥散张量成像研究，治疗后抑郁组在右额叶下及左胼胝体区白质的各向异性值(FA)较治疗前升高，与健康对照组相比，左颞叶下、右扣带回及右脑岛叶区域白质的FA值仍存在一定程度的降低，治疗后认知功能明显改善，脑白质纤维亦有一定程度的恢复［27］。

抑郁症的认知功能障碍还存在基因机制，关于基因及其编码调控蛋白的研究很庞杂，本文未列举阐明。

3 总结

抑郁症的认知功能障碍一直是抑郁症研究的热点之一，本文只是针对抗抑郁剂对抑郁症患者认知功能的改善作用进行阐述，并未涉及其他类型的精神障碍，且关于其改善作用的具体机制目前尚无定论，有待进一步明确。根据贝克的自我图式理论，抑郁症患者存在与自我图式一致消极信息的注意偏向，忽略与自我图式相反的积极信息，这一理论在很大程度上解释了抑郁症负性情绪的根源。目前国内外对于抑郁症注意偏向的研究很多，但尚无抗抑郁剂改变抑郁症患者对负性情绪信息的注意偏向的认知机制研究。阐明抗抑郁剂药理作用的认知机制，有助于指导临床选药，同时可以选择恰当的认知行为治疗，纠正患者的注意偏向，帮助患者早日回归社会。

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