高血压患者应用他汀类药物对脉搏波传导速度及炎症因子影响的研究

赵立坤，王朝霞，王玉霞，张宝忠

高血压是心脑血管病最主要的危险因素，高血压发生发展的不同阶段，血管炎症始终是主要的病理生理特征，它参与高血压的起始和发展过程，控制炎症可能是当今治疗高血压防治动脉粥样硬化有前途的策略之一，他汀类药物除降脂作用外具有明确的抗炎、稳定斑块并抑制平滑肌细胞增殖、迁移和不良的血管重塑等作用[1]。本研究旨探讨高血压患者联用他汀类药物能否更好的控制血脂，降低炎性介质水平和改善动脉弹性。

1 资料和方法

1.1 对象 选取2009年8月至2012年12月于中国航天科工集团七三一医院心内科就诊及住院患者中既往或本次就诊时诊断为高血压的18岁以上患者作为筛选对象，依据入选及排除标准共纳入405例，采用数字随机分为他汀组和对照组，所有患者前4周未服用他汀类药物并签署知情同意书。

入选标准：符合2009中国高血压指南诊断标准及分类标准，即在未用高血压药物的情况下收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg，（1mmHg=0.133kPa）单纯高血压或合并高脂血症患者。排除标准：①继发性高血压和心、脑、肾合并症，糖尿病；②合并急性或慢性活动性肝炎患者，其他严重肝功能受损或者有肌病的患者；③妊娠、怀疑妊娠或哺乳期妇女；④过去一年内有酒精滥用史；⑤合并短期严重进展性疾病。研究方案经我院伦理委员会通过，所有入选者签署书面知情同意书。

1.2 研究方法 两组患者均按照2009中国高血压指南给予降压药物治疗，用药据每个人情况决定不做具体要求，他汀组同时予以瑞舒伐他汀10 mg/日（商品名：可定，阿斯利康制药有限公司生产）研究周期为18个月，在入选后、6个月、12个月、18个月时进行评价指标的检测，包括血脂分析、白介素6（IL-6）、基质金属蛋白酶（MMP-9）；18月时脉搏波传递速度（PWV）。

1.3 检测方法

1.3.1 PWV：采用日本欧姆龙公司BP-203RPEⅡ全自动动脉硬化诊断仪，测定肱-踝动脉脉搏波传导速度，连续记录16个脉搏波传导速度测量值，舍弃3个最大值和3个最小值，取10 个测量值的平均值。

1.3.2 MMP-9检测：抽取静脉血后，静置1 h后离心分离血清，标本置-18℃ 冰冻保存，采用夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法，试剂盒由美国GBD公司提供。

1.3.3 血清IL-6检测：空腹取肘静脉血4 ml，分离血清，标本-18℃冰冻保存，采用酶联免疫吸附试验法，试剂由上海艾莱萨科技有限公司提供。

1.4 统计学分析：以SPSS18.0（SPSS，Chicago，IL，USA）进行分析，计量资料的数据经正态性检验，符合正态分布或近似正态分布以mean±sd表示，不符合正态分布的数据以median（四分位间距）表示。t检验或单因素方差分析比较各组间基本资料的差别，配对t检验或重复测量数据的方差分析比较治疗前后各组均数的差别，χ2检验对比各组间构成比及率的差别，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.5 试验过程中的安全性指标监测 不良事件发生率；与研究药物有关的不良事件的发生率、严重程度、转归。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者基线资料差异无显著性（P＞0.05）（ 表1）。

2.2 两组患者血脂指标比较 组内比较：经过6、12和18个月的治疗，他汀组三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与基线值比较均有所降低，差异有统计学意义（P值分别为0.032、0.026、0.018），而HDL-C与基线值比较升高，差异有统计学意义（P=0.010）；对照组患者TG、TC、LDL-C、HDL-C与基线时相比较差异无统计学意义（P值分别为0.159、0.083、0.261、0.072）（见表2）。

表1 两组患者基本资料比较

表2 两组患者血脂水平比较

组间比较：基线值TG、TC、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义（P值分别为0.340、0.927、0.589，0.314）；6个月TG、TC、LDL-C他汀组低于对照组，差异有统计学意义（P值分别为0.000、0.017、0.001，0.000），HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）；12个月TG、TC、LDL-C他汀组低于对照组，差异有统计学意义（P值分别为0.000、0.024、0.012，0.000），HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）；18个月TG、CHOL、LDL-C他汀组低于对照组，差异有统计学意义（P值均为0.000），HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）。

2.3 两组患者MMP9比较 基线组间比较无明显差异（P=0.129），治疗组MMP-9在 6、12、18月和基线比较均有下降且差异有统计学意义（P值均为0.000），对照组MMP9在6、12、18个月与基线比较差异均无统计学意义（P值分别为0.609、0.588、0.597），6、12、18个月组间比较有明显统计学差异（P值均为0.000）（见图1）。

2.4 两组患者IL-6比较 基线组间比较无明显差异（P=0.717），治疗组IL-6在 6、12、18月和基线比较均有下降且差异有统计学意义（P值均为0.000），对照组IL-6在6、12、18个月与基线比较差异均无统计学意义（P值分别为0.273、0.429、0.355），6、12、18个月组间比较有统计学差异（P值均为0.000）（见图2）。

图1 两组患者MMP9比较

图2 两组患者IL-6比较

2.5 两组患者PWV比较 经过18个月他汀治疗，他汀组右侧baPWV由1322 cm/s下降为1296 cm/s，未达到统计学显著性差异（P=0.064），左侧baPWV有明显下降（P=0.011），说明患者动脉僵硬度有所改善，对照组无明显变化（P=0.072）（见图3、图4）。

3 讨论

高血压是导致动脉粥样硬化最重要的病因之一，在动脉粥样硬化的发展过程中，炎症损伤贯穿全过程，炎症可导致斑块破裂和血小板的聚集活化，从而形成易损斑块[2,3]。

图3 两组患者右侧baPWV比较

图4 两组患者左侧baPWV比较

IL-6是一种多基因多效应细胞因子，也是炎症反应的重要递质，它通过激活巨噬细胞、刺激巨噬细胞低密度脂蛋白受体的表达，促进泡沫细胞形成，并通过刺激基质金属蛋白酶的合成，导致粥样斑块。属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）的失衡，使粥样斑块纤维帽稳定性降低，促进斑块破裂[4,5]，研究也发现，IL-6能够促使肝脏大量合成超敏C反应蛋白（hs-CRP）[6]，是诱导hs-CRP表达的主要刺激因子，hs-CRP聚集后结合LDL-C，使补体激活，造成血管内皮损伤，进一步诱导血小板聚集，形成不稳定斑块[7]。

MMP是一组同源的酶活性依赖Zn2+和Ca2+的中性蛋白酶家族， MMP-9是降解弹性蛋白的主要酶，资料表明MMP-9与血管重构关系密切[8]，高血压作为一个始动因素激活体内MMP-9的活性，MMP-9则不断地降解ECM，使得动脉壁的各种弹性蛋白降解、断裂，而新合成的ECM与胚胎发育形成的ECM相比，在结构和功能上都发生变化，从而导致血管壁结构改变、僵硬度增加。MMP-9还促进血管中膜平滑肌细胞迁移、增殖[9]。MMP-9的激活导致血管壁弹性蛋白和胶原蛋白的比例失调，管壁僵硬度增加，使得动脉弹性减退。研究发现他汀类药物有不依赖降脂作用的抑制MMP-2和MMP-9作用，有助于稳定斑块[10]。

动脉弹性减退是多种危险因素对血管壁早期损害的综合表现，是早期血管病变的较好特异性和敏感性指标，脉搏波传导速度（PWV）作为评估动脉弹性的非侵入性手段之一，成为目前心血管疾病无创检测的研究热点之一。Hongo等[11]进行一项为期5年的随访研究，观察氟伐他汀对冠心病和高脂血症患者动脉硬化的影响。结果显示，随访至12个月时，氟伐他汀组baPWV即呈现持续降低。本研究观察到瑞舒伐他汀钙组baPWV有持续性降低并与对照组有明显统计学差异。

瑞舒伐他汀钙的非降脂作用通过稳定一氧化氮合酶mRNA及激活蛋白激酶、提高内皮细胞一氧化氮合酶的表达，同时可减少血浆内源性一氧化氮合酶抑制剂非对称性二甲基精氨酸的含量，增加一氧化氮的释放[12]；降低血浆炎症因子如内脏脂肪素、IL-6、VCAM-1、C反应蛋白等的含量[13,14]。改善内皮细胞功能，增加动脉弹性功能的作用，使血管的PWV降低[15]，抑制单核细胞源性巨噬细胞的激活和聚集，起到稳定斑块的作用。付文良等[16]研究，给予兔高脂食料喂养4周后髂动脉内膜剥脱建立动脉粥样硬化模型，瑞舒伐他汀（10 mg/d）干预治疗6周，结果发现干预组主要表现为髂动脉内膜增生，管腔增厚性狭窄，其血管面积、斑块面积及斑块比例均明显小于对照组。JUPITER研究[17,18]显示血脂正常而hsCRP≥2.0 mg/L的健康人群口服瑞舒伐他汀钙20 mg/d可降低主要心血管事件和全因死亡率，使缺血性卒中降低51%，证实了他汀类药物独立于调脂作用之外的抗动脉粥样硬化效应。

METEOR研究[19]显示在亚临床动脉粥样硬化低危患者应用瑞舒伐他汀可降低颈动脉内膜中层厚度，ESTABLISH研究表明急性冠脉综合征患者急诊冠状动脉介入治疗后服用阿托伐他汀20 mg/d共6个月，明显降了冠状动脉内超声测定的斑块体积百分比，明显逆转动脉粥样硬化斑块。国内赵秀峰等在55例急性冠脉综合症患者应用瑞舒伐他伐他汀4周IL-6及MMP-9血浆水平均下降，本实验结果表明，在他汀治疗组6个月复查血清TC、TG、LDL-C、MMP-9、IL-6即明显下降，HDL-C明显升高，对照组则无明显变化；治疗18个月后他汀组左侧baPWV有明显下降，说明患者动脉僵硬度有所改善，他汀组右侧baPWV由1322 cm/s下降为1296 cm/s，但差别未达到统计学显著性差异，可继续增加随访时间，对照组双侧均无明显变化，表明瑞舒伐他汀有良好的调脂和抗炎及抗动脉粥样硬化作用，与国外研究一致。

综上所述，本研究表明高血压患者降压治疗的同时联用他汀类药物显示出良好的调脂、抗炎和抗动脉粥样硬化作用，但长期的获益及风险评测仍需扩大样本量和增加随访时间。

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