川芎嗪对心肌缺血再灌注损伤防治作用的系统评价与Meta分析

吴平勇，曾宪涛，王学军，张超，肖敏，陈立东，张绪国

心肌缺血再灌注损伤是指在各种病理因素作用影响下，缺血一定时间的心肌细胞重新恢复血供后，心肌的损伤较血供恢复前更严重的现象，如发生梗死面积扩大、心律失常、心功能低下等表现[1]。损伤在心血管疾病及心脏外科手术中普遍存在[2]，已经受到临床医生越来越多的关注。因此，如何有效防治心肌缺血再灌注损伤已成为当前心血管疾病领域急需研究的重要课题之一。近年来，虽然国内在心肌损伤治疗方面，尤其是国内在中草药防治心肌缺血再灌注损伤方面进行了大量的研究并取得了一定的进展[3]，川芎嗪就是其中之一。然而，目前有关川芎嗪防治心肌再缺血效果的研究结果和结论并不一致，因此，本研究采用系统评价与Meta分析的方法评价川芎嗪防治心肌缺血再灌注损伤有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 根据“PICOS”原则，制定的纳入、排除标准如下：①研究类型为随机对照试验（Randomized control trail，RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏。②研究对象为心肌缺血再灌注疾病，符合中华医学会心肌缺血再灌注损伤诊断标准[5]，均有心绞痛典型症状（新发生或新近加重），以一般抗心肌缺血药物（硝酸酯类、钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂、抗凝等）治疗效果不明显者。从发病至就诊时间为48 h内，无意识障碍，依从性好。③试验组在常规治疗的基础上采用川芎嗪单用或与其他药物联用；而对照组采用常规基础治疗。其他药物定义为除川芎嗪以外的任何药物，两组除川芎嗪治疗外的其他治疗相对一致，具有可比性。疗程为10～15 d。④以心电图、临床症状变化为结局指标。具体临床疗效判定如下：患者硝酸甘油用量减少80%以上或者胸痛发作次数减少80%以上，静息心电图检查显示正常，为显效；患者硝酸甘油用量减少50%～80%或者胸痛发作次数减少50%～80%，心电图检查心电图缺血ST段下降回升≥0.05 mV或抬高回降0.10 mv，主要导联倒置T波变浅达25%以上，为有效；硝酸甘油用量减少小于50%或者心绞痛发作减少小于50%，心电图没有改变，为无效。⑤排除综述、述评、会议摘要、评论及非人体研究；排除没有提供所需资料的文献或无法获取相关完整数据的研究。

1.2 检索策略 计算机检索CNKI、CBM、维普、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库和谷歌学术搜索，检索时限为建库至2014年1月，追溯纳入研究的参考文献。

以CNKI例，其具体检索策略：

#1 川芎嗪

#2心肌缺血再灌注损伤

#3防治措施

#4保护作用

#5 #3 OR #4

#6 #1 AND #2 AND #5

1.3 文献筛选及资料提取 由两名研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献，用事先设计的资料提取表格提取信息，内容包括：①发表年份、作者、基线情况等基本信息；②研究时间、试验设计、干预措施和结局指标；③反映研究方法学质量的指标。如研究报告的资料不全，则进一步与作者联系获取进行补充。分歧解决方案：如遇分歧，讨论解决，必要时征求第三名研究者意见。

1.4 方法学质量评价 由2名研究人员独立按照Cochrane系统评价员手册5.2版的偏倚风险评估工具[4]评价纳入RCT的偏倚风险，内容包括：①是否采用正确的随机分配方法；②是否采用分配隐藏及盲法；③是否完整报告结果数据；④对结局指标的评估是否采用盲法；⑤是否存在选择性报告结果；⑥是否存在其他偏倚来源。

1.5 统计学分析 采用RevMan 5.2软件进行统计分析。计数资料采用优势比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）为统计量。首先对各纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验及I2检验。如果各研究结果间有统计学同质性（P＞0.1且I2＜40%）时，采用固定效应模型进行Meta分析。如果各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.1或I2＞40%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，如果研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行Meta分析；如果两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。采用漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出文献1055篇，通过手工检索补充4篇，最终纳入23篇RCT[6-27]，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 所有23项RCT均在中国进行，川芎嗪组998例，对照组986例，每个RCT例数15～66例不等，均对试验组和对照组的基线情况（包括年龄、性别或病情严重程度）进行了比较，各纳入RCT的基本特征见表1。有2个RCT[12,14]虽然作者不同，但题目相同且在病例选取时段、纳入标准、排除标准有重叠，因联系不到原作者，不能判断是否存在重复发表，故对全部纳入并行敏感性分析。

在干预方案上，川芎嗪组包括单用川芎嗪有7个RCT[6,10,13,18,22,24,27]，川芎嗪与其他药物联合应用有16个RCT[5,7-9,11,12,14-17,19-21,23,25,26,]；对照组为除1个RCT[22]采用杏达莫作为对照组外，其余22个RCT均为常规基础治疗，川芎嗪组与对照组药物的用量、用法和疗程等见表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.3 方法学质量评价结果 在纳入的23个RCT中：1个RCT[13]报道采用“入院顺序”随机分组，判定为假随机；1个RCT[23]仅报道采用“随机化原则”随机分组，判定为不清楚；1个RCT[28]报道依据“治疗方法”随机分组，判断为假随机；其余则仅描述为“随机分组”，但未说明具体随机方法，均判定为不清楚。所有RCT均未提及是否实施盲法及分配隐藏方案。1个RCT[21]存在退出失访，并作了详细描述（川芎嗪组：5/66；对照组：4/60），但未进行ITT分析；所有RCT均报告了预先设计的全部测量指标，2个RCT[10,20]报告了基线可比但数据支持不完整，其余21个RCT[6-9,21-28]报告了基线可比有数据支持。

2.4 临床疗效结果 23个RCT均采用了治疗前后患者心电图及临床症状变化来判定疗效，异质性检验（P=0.12，I2=26%）表明研究间同质性好，故采用固定效应模式进行合并。Meta分析结果显示采用川芎嗪治疗可以提高临床疗效3.01倍（OR=3.01，95%CI：2.35～3.86），提示川芎嗪组改善心肌缺血再灌注损伤的疗效优于对照组（图2）。

依次剔除单个研究对各研究结果间进行敏感性分析，汇总结果显示剔除前与剔除后川芎嗪组与对照组结果无显著性差异，OR保持在2.76与3.29之间，95%CI在2.13与4.26之间，I2值在23.67%与29.85%之间，说明结果的稳定性好。

2.5 不良反应结果 川芎嗪组中有5个RCT[8,12,14,18,21]报道了发生药物不良反应，主要是暂时性腹胀、恶心、凝血时间延长、头痛、低血压等。另外6个RCT[11,17,22,24,25,27]未报道不良反应相关信息。其余12 个RCT报道了未发生药物不良反应；对照组中有3个RCT[6,8,21]报道了发生药物不良反应，主要是头痛、面色潮红、心悸、皮肤出血点、心力衰竭、梗死后心绞痛、头痛、干咳等；另外3个RCT[9,15,17]报道了未发生药物不良反应，其余18个RCT未报道不良反应相关信息。由于所有的研究均未报告川芎嗪组与对照组治疗后发生不良反应差异进行比较并进行统计学处理。故对明确报道了发生药物不良反应且有数据支持的3个RCT[2,8,21]进行定量分析，结果见图3。

2.6 发表偏倚 对于纳入23个RCT能采用漏斗图分析发表偏倚，目测漏斗图，分析结果示各个研究对称性好，提示无明显的发表偏倚（见图4）。

3 讨论

3.1 主要发现 遭受一定时间缺血的组织细胞恢复血流又称再灌注后，组织损伤程度迅速增剧的情况。又称缺血/再灌注损伤。由此引起的临床疾病称为再灌注综合征。再灌注后有大量钙内流，并生成大量氧自由基，是广泛组织细胞损伤的主要发病机制，如何防治是临床较为棘手的难题，多种钙阻滞剂（如异搏定）、氧自由基清除剂（如超氧化物歧化酶、辅酶Q10等）以及中药（如丹参、茜草等）都对防治缺血、再灌注损害有一定保护作用。

表1 纳入研究的基本特征表

图2 川芎嗪组与对照组有效率比较的Meta分析森林图

图3 川芎嗪组与对照组不良反应比较的结果

图4 川芎嗪组与对照组发表偏倚的漏斗图

川芎嗪是中医常用的活血化瘀药物，其味辛微苦，性温，有活血化瘀、理气止痛等作用[29,30]，其对缺血再灌注损伤是否具有防治作用被临床工作者长期关注。本研究基于纳入的23个RCT，共1984例患者，通过川芎嗪在减少胸痛发作次数、提高ST段回落率及降低硝酸甘油用量作为结局指标，与不使用川芎嗪的对照组进行Meta分析，分析显示两组治疗前后临床疗效判定差异有统计学意义，当前证据提示川芎嗪组改善心肌缺血再灌注损伤的疗效优于对照组（图2）。但在常规基础治疗的基础上单用川芎嗪效果与联合使用川芎嗪哪种方式疗效更佳以及使用不同剂量的川芎嗪疗效等相关临床实践是否存在差异，本研究以川芎嗪和心肌缺血再灌注损伤作为关键词查阅多个数据库，目前尚未发现与上述问题相关的证据或文献报道，提示川芎嗪在防治心肌缺血再灌注损伤防治作用的研究领域还有剂量-效应关系、最佳治疗窗口等问题亟待探索。

使用川芎嗪发生的药物不良反应主要是暂时性腹胀、恶心、凝血时间延长、头痛、低血压等；而采用常规基础治疗时易发生的药物不良反应主要是头痛、面色潮红、心悸、皮肤出血点、心力衰竭、梗死后心绞痛、头痛、干咳等。有12个RCT明确报道了使用川芎嗪未发生药物不良反应；值得重视的是有1个RCT[8]报道了川嗪组与对照组均可发生心律失常、心力衰竭、梗死后心绞痛等并发症，虽然川芎嗪组发生率明显低于对照组[8]，但是结合还有部分RCT未报道不良反应以及各RCT观察时间较短，缺乏远期副作用观察结果，病例数较少（共1984例），且所有RCT均未对两组不良反应进行统计学处理（其中仅3个提供了完整数据支持，其余RCT均无具体数据支持）综合分析后，认为目前的证据仅能显示川芎嗪使用过程中发生的药物相关不良反应比常规基础治疗比率较低，其安全性缺乏令人信服的定量统计学数据支持，因此，建议医生可根据川芎嗪的安全性、疗效，患者的服药习惯及经济成本等方面综合考虑用药模式，为不同的患者选取较为适合的治疗方案。

3.2 本研究的局限性 本研究纳入的23个RCT同质性较好，但研究质量普遍较低，不排除存在选择性偏倚、实施性偏倚和测量偏倚的可能，具体的局限性包括：①部分文献在随机方案产生、分配隐藏、盲法等方面报道不详，使得纳入文献质量降低，从而可能影响了本研究的论证强度。②各RCT样本量普遍较小，有待于加大样本量。③23个RCT虽在方法描述中均提及“随机”，但是仅有3个RCT描述了具体方法但未描述分配隐藏方案，且所有RCT均未提及是否实施盲法。④有2个RCT基线数据不完整。因此，在后续临床研究中，应严格按照国际规范要求，进行标准的数据报道。另一方面，在研究设计中，纳入的23个RCT均只观察了短期疗效，未进行长期随访，可见在该领域缺乏长期随访数据，尚需深入研究。

综上所述，基于当前证据，川芎嗪对防治心肌缺血再灌注损伤有一定的防治，且严重不良反应较少。但若要进一步客观比较川芎嗪与常规基础治疗的临床疗效及安全性，则必要开展更多大样本、多中心、方法科学和规范的高质量RCT研究，并能科学合理进行研究设计以及制作规范的研究报告。

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