马尼地平治疗高血压有效性与安全性的Meta分析

闫盈盈，陈恳，翟所迪

高血压（hypertension）是一种慢性疾病，长期血压控制不佳可引起卒中、心肌梗死、肾功能衰竭、甚至死亡等严重并发症[1,2]。根据2010年WHO全球疾病负担统计，高血压发病率为30%～45%，全球每年有940万人死于高血压并发症[3]。我国高血压的发病率较高，而患者对高血压的知晓率、控制率较发达国家仍相对较低[4]。二氢吡啶类钙通道阻滞剂是高血压指南推荐的一线治疗药物。马尼地平是第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其蛋白结合率高（99%）、脂溶性强使其成为脂溶性膜控长效代表药物之一[5]。马尼地平已于2012年在我国上市，然而，其有效性与安全性尚未被完全评价。氨氯地平为我国广泛应用的长效钙通道阻滞剂，其疗效稳定，安全性较好。本研究采用Meta分析的方法，分析了与氨氯地平相比，马尼地平治疗高血压的有效性与安全性，以期为高血压药物的合理选择提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：已发表的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法，语种限制为中文和英文。②研究对象：患者年龄≥18岁，并符合1999年WHO原发性高血压诊断标准的高血压患者。③干预措施：试验组采用马尼地平单药降压治疗，对照组采用氨氯地平单药降压治疗，剂量、疗程不限。④结局指标：治疗结束或随访期末主要终点指标：诊室坐位舒张压（SBP）、收缩压（DBP），需要更高剂量的患者数量，总不良反应发生率，水肿及其他不良反应发生率

1.1.2 排除标准 ①非随机对照实验；②重复报道的文献；③报道信息太少以至于无法利用的文献；④未准确提供病例数及治疗前基线的文献；⑤无法获取全文者。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库，检索时间均从建库至2014年2月28日，并辅以手工检索纳入文献的参考文献。英文检索词为amlodipine和manidipine，中文检索词为“氨氯地平”和“马尼地平”。采用主题词和自由词相结合的检索方式。以PubMed为例，英文检索策略为：#1 amlodipine；#2 manidipine；#3 #1 and #2。

1.3 文献筛选 将所有检索到的文献进行排重后，由2名研究者分别依照纳入排除标准对检出文献首先进行题目和摘要阅读，对符合标准的文献阅读全文，进行筛选并进行交叉核对，如遇分歧，则通过讨论或由第3名研究者协助解决。

1.4 资料提取 两位研究者按照事先设计好的资料提取表独立提取以下信息：①研究设计，如随机方法、盲法、失访等；②研究基线，如洗脱期、性别、年龄、体质指数（BMI）、合并疾病等；③干预措施，如剂量、疗程等；④结局指标，如SBP、DBP、24 h动态血压、需要增加剂量的患者比例、不良反应发生率等。如纳入文献资料不全，尽可能与原作者联系获取。

1.5 方法学质量评价 两名评价员采用Cochrane协作网对RCT的偏倚风险评估工具独立评价纳入研究的方法学质量[6]，评估的方法学与领域包括：①随机分组方法；②分配隐藏；③是否采用盲法；④结果数据是否完整；⑤有无选择性报告研究结果；⑥有无其他偏倚来源。针对上述6条采用“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）或“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）给予评价。当意见不一致时通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.6 统计分析 使用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应分析统计量，计量资料采用均数差（MD）为效应分析统计量。如原文中未提供连续型变量的变化值和标准差，则采取下列公式进行计算：

首先使用χ2检验确定研究之间是否具有异质性，如各研究结果间存在异质性（I2＞50%，P＜0.1），则首先分析异质性原因，如为临床异质性，则采用亚组分析消除异质性或进行描述性分析；如无临床异质性而仅有统计学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。如无异质性（I2≤50%，P≥0.1），则采用固定效应模型进行合并分析。当研究数量足够多时，进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索到337篇文献，阅读文题和摘要后共纳入22篇文献，经阅读全文后纳入10篇文献[7-16]。共1625例患者，其中马尼地平组832例，氨氯地平组患者793例。流程图如图1，所有文献的基本资料如表1。有三篇文献[10-12]尽管为同一主研人，但三篇文献纳入排除标准不尽相同；其中，一篇研究[10]仅纳入了糖尿病患者，而另两篇研究[11,12]则排除了糖尿病患者；而该两项研究[11,12]尽管研究对象均为代谢综合征的患者，但是研究设计（包括洗脱期、给药时间、随机分组等均不相同）；因此，将三项研究分别纳入定性及定量分析中。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征及方法学质量评价 根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，所有纳入研究均采用随机分组设计，共1625例患者。在随机分组方面，有2项RCT采用随机分组方法，均为充分随机[13,16]；分配隐藏方面，仅有2项研究详细描述了分配隐藏方案[11,13]；3项研究实施了双盲[7,13,15]，而3项研究为开放标签研究[10-12]；3项研究提及对结果分析人员设盲[10-12]； 5项研究详细报告了失访患者情况[7,9-12]；对于选择性报告，所有研究均未提及。方法学质量评价（图2、图3）。

2.3 有效性

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险汇总图

2.3.1 诊室坐位血压 共9项研究[7-9,11-16]（n=1204）报告了坐位S B P，各亚组之间无异质性（P=0.67，I2=0），采用固定效应模型进行分析。结果表明，马尼地平与氨氯地平相比，无统计学差异（MD=-0.81，95%CI：-1.88～0.26），但氨氯地平略优（图4）。敏感性分析表明，当剔除两项开放标签研究[10,12]后，研究结果尽管仍无统计学差异，但进一步偏向于氨氯地平较优（P=0.09）。共9篇文献[7-9,11-16]（n=1204）报告了坐位DBP，各亚组之间无异质性（P=0.73，I2=0），采用固定效应模型进行分析。结果表明，马尼地平与氨氯地平相比，无统计学差异（MD=-0.31，95%CI：-0.96～0.34）（图5）。

2.3.2 需要提高剂量的患者数量 共纳入9篇文献[7-15]（n=1401），各亚组间无异质性（P=0.64，I2=0），采用固定效应模型分析。结果表明，马尼地平与氨氯地平相比，无统计学差异（RR=1.08，95%CI：0.97～1.20）（图6）。

2.3.3 动态血压监测 2篇文献[13,15]报道了24 h动态血压监测的结果，但由于各研究对于结局指标的定义有差异，不能进行Meta分析，故在此进行描述性分析。李红等[13]对48例患者在用药前后进行两次24 h动态血压监测，结果表明，马尼地平组和氨氯地平组24 h日间、夜间的DBP和SBP下降值均无显著差异（P＞0.05），氨氯地平组SBP下降的谷峰比值为88.64%，DBP下降的谷峰比值为84.24% ；马尼地平组SBP下降的谷峰比值为54.7%，DBP下降的谷峰比值为43.16%。钱岳晟等[15]研究对马尼地平组10例患者进行了24 h动态血压监测，以服药前1 h的血压下降平均值作为谷值，以服药后连续3 h血压下降的平均值作为峰值，结果为马尼地平片组SBP的峰谷比为0.85±0.38，DBP的峰谷比为0.87±0.60。

2.4 安全性

2.4.1 总不良反应发生率 共纳入9篇文献[7-13,15-16]（n=1595），研究之间无异质性（P=0.10，I2=40%），采用固定效应模型进行分析。结果表明，与氨氯地平相比，马尼地平组的不良反应发生率明显较低（RR=0.73，95%CI：0.58～0.90）（图7）。

图4 马尼地平与氨氯地平治疗后坐位诊室收缩压降低的比较

图5 马尼地平与氨氯地平治疗后坐位诊室舒张压降低的比较

图6 马尼地平与氨氯地平治疗后需要增加剂量的患者人数比较

2.4.2 因不良事件退出试验的患者 共纳入5篇文献[7-11]（n=893）。研究之间无异质性（P=0.26，I2=24%），采用固定效应模型进行分析，结果表明，马尼地平与氨氯地平相比，无统计学差异（RR=0.78，95%CI：0.50～1.21）（图8）。

2.4.3 水肿 共6篇文献[7-12]（n=929）报告了水肿的发生率。研究间无异质性（P=0.77，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果表明，与氨氯地平相比，马尼地平组的水肿发生率明显降低（RR=0.35，95%CI：0.23～0.53）（图9）。

2.4.4 其他不良反应 对钙通道阻滞剂的常见不良反应，头痛、头晕、潮红、心悸、胃肠道不适进行分析，上述指标两组之间均无差异（表2）。

2.5 心率 共有7篇文献[7,8,12-16]（n=1288）报告了用药前后心率的改变情况，仅有1篇文献[13]报告了用药前后心率的改变值与标准差，我们计算了其他6篇文献的用药前后心率的改变。研究之间无异质性（P=0.74，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。结果表明，与氨氯地平相比，马尼地平可以轻微的降低心率（WMD=-0.21，95%CI：-0.40～-0.02）（图10）。

2.6 发表偏倚 对诊室坐位SBP、DBP、总不良反应、水肿等重要指标做漏斗图（图11），结果表明，发表偏倚相对较小。

3 讨论

本研究结果表明，马尼地平降低诊室坐位收缩压、舒张压的程度与氨氯地平类似；然而，马尼地平的耐受性较好，其总不良反应发生率和水肿发生率显著低于氨氯地平，且具有轻微心率降低的作用。

有效性方面，对于SBP、DBP等血压降低相关指标，尽管马尼地平与氨氯地平相比无统计学差异，然而，研究结果偏向于氨氯地平较优（P=0.14）。敏感性分析表明，当剔除两项开放标签研究[10,12]后，研究结果尽管仍无统计学差异，但进一步偏向于氨氯地平较优（P=0.09）；同时，24 h动态血压监测仅有2篇文献[13,15]报告了结果，且研究质量参差不齐，研究方法差异较大，尚不能得出与氨氯地平相比马尼地平24 h动态血压监测结局指标更优的结果。因此，针对于马尼地平和氨氯地平相比对于高血压患者的降压疗效，仍需进一步大规模、设计完善的研究加以证实。

图7 马尼地平与氨氯地平总不良反应发生率的比较

图8 马尼地平与氨氯地平因不良事件退出研究的患者比较

图9 马尼地平与氨氯地平水肿发生率的比较

图10 马尼地平与氨氯地平心率的比较

表2 其他不良事件发生率的比较

图11 坐位诊室收缩压漏斗图

安全性方面，马尼地平在总不良反应发生率和水肿发生率方面优于氨氯地平，其他不良反应，如潮红、头痛、头晕、心悸等，马尼地平和氨氯地平之间无显著性差异。水肿是钙通道阻滞剂临床常见的不良反应，尤其是下肢水肿，通常出现于用药早期（用药后2周），是剂量依赖性的，且多见于老年患者[17]。交感系统激活可能是水肿病理生理学中的重要机制之一[18]。然而，各种DCCBs导致的交感激活的程度却有所差异。马尼地平是高脂溶性、具有肾脏血管选择性的二氢吡啶类钙通道阻滞剂。与氨氯地平相比，马尼地平并不增加去甲肾上腺素水平[7]，这意味着与氨氯地平相比，马尼地平可能不增加交感活性。由此，易于解释马尼地平的水肿发生率较氨氯地平低。而在对心率影响方面，与氨氯地平相比，马尼地平具有轻微减慢心率作用，可能也与其不增加交感活性相关。

马尼地平属于第三代钙通道阻滞剂。与氨氯地平相比，马尼地平不仅阻滞L型钙通道（长时效、高电压依赖的钙通道），还对T型钙通道（短时效、低电压依赖的钙通道）有阻滞作用，因此，其可以阻止肾脏阻力血管的收缩，扩张肾小球出球小动脉，使肾小球囊内压力降低，稳定肾小球基底膜，可能对肾脏具有一定的保护作用。Martinez-Martin的研究[10]表明，与氨氯地平相比，针对于2型糖尿病合并高血压和微量蛋白尿的患者，12周时，与基线相比，马尼地平可以显著降低蛋白清除率（AER）。Del Vecchio的研究[19]表明，对于慢性肾功能衰竭的高血压患者，与硝苯地平相比，马尼地平10～20 mg/d可以改善肾脏功能（平均肌酐清除率、血清肌酐水平和蛋白尿）。Bellinghieri的研究[20]表明，与依那普利相比，对于轻到中度的慢性肾病的高血压患者，在48周双盲研究中，马尼地平在降低慢性肾病进展率方面与依那普利同等有效。

本研究有以下的局限性：首先，本研究中仅纳入已发表文献和并限制了语种，且有1篇文献未能获得全文，可能存在文献的选择偏倚；同时，由于阳性结果更易于发表，因此可能存在文献的发表偏倚。其次，本研究纳入的研究质量参差不齐，有3篇研究偏倚风险较大，其他研究均有一定偏倚，可能会对结果的可信度造成一定的影响。

综上所述，马尼地平降低诊室坐位收缩压、舒张压的程度与氨氯地平类似；然而，马尼地平的耐受性较好，其总不良反应发生率和水肿发生率显著低于氨氯地平，且具有轻微心率降低的作用。但是，仍需进一步大规模、设计严谨的随机双盲对照研究来证实上述结论。

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