失血与抗纤溶药在肝移植手术中的应用进展

2014-11-23 02:02张欢马晓冉孙晓晨北京清华长庚医院麻醉科北京08北京大学人民医院麻醉与疼痛医学科北京00044
实用器官移植电子杂志 2014年4期
关键词:抗纤纤溶酶酶原

张欢,马晓冉,孙晓晨(.北京清华长庚医院麻醉科,北京 08;.北京大学人民医院麻醉与疼痛医学科,北京 00044)

肝移植术中大量失血是困扰移植团队的难题之一,也是影响预后的重要因素。准确评估患者术前状态,预测术中出血的风险,据此制定麻醉管理中的干预方案,是肝移植手术团队,尤其是麻醉医生的核心任务。抗纤溶治疗作为肝移植手术中减少术中失血的重要手段之一,已经取得了良好的临床疗效,本文对其中常用药物抑肽酶(AP)、6-氨基己酸(EACA)和氨甲环酸(TA)在肝移植手术中的应用进行了回顾,同时介绍了近年来关于AP的新观点。

在过去的40多年里,由于手术技术、麻醉管理措施的改进,肝移植手术已经成为治疗终末期肝病的首选方法[1]。在围手术期众多事件中,大量失血和输血一直是困扰临床医生的难题,也曾经是制约肝移植发展的重要原因之一[2]。由于大量失血与术后发病率和病死率的密切关系,促使人们针对失血的机制及其对预后的影响进行了深入的研究。抗纤溶药通过抑制血浆激肽释放酶、纤溶酶和纤溶酶原等抑制纤溶过程,达到止血的目的,已成为肝移植麻醉中减少失血的必要手段。因此,了解各种抗纤溶药的作用机制和临床疗效,根据患者的临床特点择优选择药物显得尤为重要。

1 肝移植术中失血的主要原因与输血量预测

1.1 肝移植术中大量失血的主要原因

终末期肝病患者凝血因子的合成严重受损。门脉高压脾功能亢进(脾亢)使血小板聚集功能下降,血小板数量减少。内皮细胞功能受损,组织纤溶酶原激活物(t-PA)释放增多,α2-抗纤溶酶(α2-AP)及纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)消耗,导致纤溶活性增加,因而术前和术中患者常存在低凝和纤溶亢进状态。加之门脉高压所致侧支循环丰富,手术创面大以及血液稀释引起凝血功能进一步下降等因素,可导致术中出血量大大增加。

1.2 肝移植术中输血量预测

肝移植手术术中输血量一般在0~50 U红细胞(RBC)。在肝移植手术成熟开展的移植中心,术中失血情况很大程度上取决于患者术前的器官功能状态,这为采用术前化验指标预测术中失血风险提供了可能。术前对术中输血量进行预测是术前评估的重要部分,尤其对于术中进行个体化干预、改善预后及合理利用医疗资源具有重要意义。

自1993年以来,国外多项研究试图建立相对准确的肝移植术中输血量预测模型,其中2006年McCluskey等[3]发现,年龄、术前血红蛋白含量、国际标准化比值(INR)、血小板计数、血肌酐、白蛋白、二次肝移植手术史对预测术中输血量意义较大。采用上述指标预测肝移植术中输血量(>6 U RBC),模型的特异度为87%,敏感度为58%,具有很好的临床应用价值。此后,Escoresca Ortega等[4]研究进一步证实了McCluskey预测模型的准确性。

其他相关研究建立的预测因子还包括尿素氮、胆红素水平、Child-Pugh评分、美国器官资源共享网络(UNOS)分级以及术中是否采用门腔分流等。但总体而言,目前尚缺乏经过多中心认证的、国际通用的肝移植术中输血量预测模型。

2 肝移植术中纤溶功能变化与抗纤溶治疗的意义

纤溶系统包括纤溶酶原激活物(PA)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)、纤溶酶原、纤溶酶和纤维蛋白。其中t-PA、PAI的活性和含量可揭示患者体内的纤溶状态。Porte等[5]研究了20例活体肝移植手术患者的t-PA活性后发现,从手术开始至新肝期循环开放前30分钟,t-PA活性无明显变化;至新肝再灌注前10分钟开始,肝脏清除作用明显减弱,t-PA活性开始升高;在新肝再灌注前5分钟至新肝再灌注后30分钟,移植肝释放高水平t-PA,而PAI的水平很低,t-PA活性达到峰值,此后t-PA活性下降,至新肝再灌注后2.5小时恢复术前水平(图1)。抗纤溶药通过减少t-PA的产生、阻止纤溶酶对纤维蛋白的降解等不同途径抑制纤溶过程,因此术中应用抗纤溶药对血液保护、减少失血等方面具有重大意义。

图1 20例肝移植患者术中t-PA的变化

3 抗纤溶药

3.1 AP

AP是一种从牛腮腺、肺或胰腺提取的广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂,通过抑制胰蛋白酶、血浆激肽释放酶、组织激肽释放酶及其他丝氨酸蛋白酶,减少缓激肽的释放,从而减少t-PA的生成(图2)。AP在心脏手术中被普遍采用以减少术中失血,而许多临床研究显示,在肝移植术中,尤其在无肝及再灌注早期,AP也能明显减少纤维蛋白的溶解和术中失血,保护血小板功能,同时明显减少对血制品的需求。此外,AP还具有一定的抗炎作用。AP的副作用主要包括过敏反应、剂量相关的肾功能异常以及血栓形成。

图2 抑肽酶的作用机制

比较有代表性的是2000年Porte等[6]发表的一项6个移植中心参加的随机双盲对照研究,137例肝移植患者被分为3组,分别给予高剂量、标准剂量AP和安慰剂。其中,高剂量组在手术切皮前先静脉给予2×106kU负荷剂量,然后以1×106kU/h的速度持续输注至新肝期2小时,另外在新肝血管开放前30分钟追加1×106kU。标准剂量组在手术切皮前先静脉给予2×106kU的负荷剂量,然后以0.5×106kU/h的速度持续输注至新肝期2小时(图3)。结果表明,与安慰剂组比较,治疗组显著减少术中失血量,其中高剂量组降低60%,标准剂量组降低44%。术中输血量治疗组亦少于安慰剂组,高剂量组减少37%,标准剂量组减少20%。而不良反应如血栓事件,高剂量组和安慰剂组有2例患者发生,标准剂量组无。术后30天病死率比较,高剂量组、标准剂量组和安慰剂组分别是6.5%、4.7%和8.3%,3组无明显差别(P=0.79)。因此得出结论:AP用于成人患者肝移植术中可以有效减少术中输血,无明确禁忌证者建议常规使用。

图3 AP给药方式(高剂量/标准剂量)

此后,多篇文章[7-9]先后发表,肯定AP在减少肝移植术中失血方面的积极作用。同时发现与未使用抗纤溶药患者相比,AP并不增加肾功能衰竭(肾衰)、血栓以及死亡风险。2006年前后,刊登在新英格兰医学杂志中的几篇文章相继对AP的安全性提出了质疑,指出在高风险和低风险心脏手术患者中,AP可增加肾衰和死亡的风险[10]。此外,与TA相比,AP并不减少失血量[11]。2008年,发表于新英格兰医学杂志的BART研究对高风险心脏手术患者术中使用不同抗纤溶药(AP、TA、EACA)进行比较,在肯定AP止血有效性的同时,发现使用AP的患者术后30天病死率增加50%,迫使研究提前终止[11]。由于该研究的发表,AP的安全性受到全面质疑,其在各个国家和地区相继退市,不再应用于临床中。

然而,BART数据自发表后饱受争议:有人认为其仅包含了高风险患者资料,并不适用于所有心脏手术以及其他部位手术患者;研究设计之初并非将病死率作为主要研究结果,导致后续检验效能不足;研究半途终止,未达到原先计算得到的病例数等。2013年7月Walkden等[12]发表关于AP退市前后成人心脏手术围手术期病死率的研究结果表明,AP退市后,出血、急诊二次开胸、急性肾损伤等并发症发生率增加,尤其是高危患者,该发生率进一步提高,且术后30天病死率在AP退市后有所增加(图4)。

2011年9月,加拿大卫生部发表关于AP的安全报告,称非复杂心脏手术患者使用AP可能收益大于风险[13]。随后AP重新在加拿大入市,但仅限于单纯的冠状动脉旁路移植手术(CABG)。2012年2月,欧洲药品局在重新评估抗纤溶药的收益风险后,也建议对AP取消禁令[14]。未来AP能否重返临床以及应用在肝移植术中值得关注。

3.2 TA和EACA

TA是赖氨酸的合成衍生物,与纤溶酶原的赖氨酸结合位点有高亲和性,可使纤溶酶原的赖氨酸结合位点饱和,阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白和纤溶酶重链间的相互作用。纤溶酶虽然能继续形成,但不能与纤维蛋白或纤维蛋白单体相结合,TA阻止纤溶酶将纤维蛋白降解,从而达到止血的作用。低剂量TA能抑制纤溶酶原的活化作用,高剂量TA能直接抑制纤溶酶的蛋白溶解酶活性,也能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性,止血作用更为显著。

EACA和TA的作用机制一样,但后者的半衰期更长,效能是前者的6~10倍。在AP退市后,TA就成为临床抗纤溶治疗的首选药物,其在肝移植术中的给药方法为:切皮前给予1~2 g的负荷量,然后以10~20 mg/(kg·h)的速度输注至新肝期2小时。

和AP相比,TA作为一种人工合成抗纤溶药,不良反应相对较少。Lozano等[15]对414例进行全膝关节置换术患者的回顾性研究中发现,TA在明显减少输血量的同时,不增加血栓形成的风险。Ickx等[16]在比较肝移植术中AP和TA对失血量和输血量影响的研究中发现,AP组(280 mg负荷,随后70 mg/h持续输注)与TA组(40 mg/kg负荷,随后40 mg/h持续输注)比较,在无肝期末开始输注至新肝期2小时,两组术中失血量、输血量差异无统计学意义;AP组凝血作用较强,TA组抗纤溶的作用较强。在其他对比AP和TA的各项研究中,也表明两者效果相当,值得肯定,且没有增加血栓发生等不良事件。常用抗纤溶药在肝移植术中应用的比较见表1。

表1 肝移植术中常用抗纤溶药AP、TA、EACA的比较

3.3 乌司他丁

乌司他丁是从男性尿液中提取出的广谱蛋白酶抑制剂,具有抗炎作用。严格意义上讲,该药并不属于抗纤溶药,但因其可能参与凝血因子和纤溶过程的调控,因而在理论上间接具备了抗纤溶药的一些特性。目前了解的乌司他丁凝血调控机制为:① 抑制凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ等的过度激活,减少凝血因子的大量消耗,有利于维护术后凝血系统的正常功能;② 抑制纤溶酶,进而抑制纤溶系统的激活,减少纤维蛋白的分解,使已形成的血栓更加稳固;③ 改善血小板、花生四烯酸代谢,对维护血小板正常聚集功能、维护血管正常舒缩功能及内皮细胞完整性具有重要意义。

曾有研究表明,乌司他丁呈剂量依赖性改善肝移植无肝期和新肝期的凝血状况,并减少术中的输血量[23]。但国内各个研究结果不一,仍缺乏足够的证据证明其减少术中失血的有效性。

3.4 Ecallantide(DX88)

Ecallantide是一种强效、特异性重组激肽释放酶抑制剂,在凝血系统以及缓激肽系统中起重要作用,主要用于治疗遗传性血管水肿。Bokesch等[24]进行的大样本、随机、多中心Ⅱ期临床研究中,发现该药可减少体外循环下心脏手术患者失血,有效性次于TA。遗憾的是,研究过程中,数据安全监测委员会发现试验组患者病死率增高而使研究半途终止。尽管原因可能来自两组患者严重程度的匹配,但药物研发公司最终放弃了该药的进一步临床研究。

3.5 CU-2010

CU-2010是改良小分子蛋白酶抑制剂,具有抗纤溶和抗凝作用。体外研究发现,其与纤溶酶的亲和力高于AP,同时较TA强10倍。该药还能抑制激肽释放酶和凝血因子Ⅹa和Ⅺa。有可能作为新型节约用血用药,取代AP。

4 小 结

根据术前变量预测肝移植术中输血,对患者进行术前评估、合理利用医疗资源以及选择个体化的管理措施,具有重要的临床意义。抗纤溶治疗作为肝移植术中减少失血的重要手段,应在对患者进行仔细评估后常规使用,以达到节约用血、改善肝移植预后的目的。此外,新型抗纤溶药的应用前景值得关注。

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