阿昔洛韦致急性肾损伤6例病理特点与临床分析

刘昌华，高 波，陈 蕊，毕光宇，徐道亮

（苏北人民医院肾内科，扬州225001）

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是一组临床综合征，其病因复杂、预后欠佳、病死率高。药物性AKI占其中11.9%～39.4%，已成为内科性急性肾损伤的重要病因[1]。我科2009年1月—2013年12月收治药物所致急性肾损伤45例，均行肾穿刺活检术，诊断符合急性肾小管坏死、急性肾间质性肾炎，其中由阿昔洛韦引起的AKI 6例（13.33%）。本文分析阿昔洛韦导致AKI的临床表现、实验室检查结果及肾活检病理特点,旨在提高对阿昔洛韦相关肾损害的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 阿昔洛韦致急性肾损伤6例，男4例，女2例，符合阿昔洛韦引起的AKI标准（既往无肾脏病史，发病前仅有阿昔洛韦应用史，并排除导致急性肾损伤其他原因）。患者发病前1个月内均无感染及其它药物应用史，均排除慢性肾脏病、糖尿病、高血压等病史,排除血容量不足、尿路梗阻等。发病前3.30±1.03天均因病毒感染使用阿昔洛韦，患者一般情况见表1。

表1 急性肾损伤6例患者一般情况

1.2 肾活检病理 急性肾损伤6例患者均在B超引导下行经皮肾穿刺活检术。光镜组织经10%甲醛固定，石蜡包埋后连续切片，厚度1.5μm,常规HE染色、过碘酸Shiff(PAS)、过碘酸六胺银(PASM-Masson)和Masson三色染色。肾组织免疫荧光采用直接法，冰冻切片厚度 4μm，行 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、Fibrin染色，观察免疫球蛋白和补体在肾组织中沉积的部位和强度。

1.3 临床观察指标 记录患者基本资料（包括性别、年龄），使用阿昔洛韦原因、剂量，使用后出现的首发临床表现（包括恶心、上腹不适、腰痛、胸闷、少尿等）及实验室检查（尿液检查包括尿蛋白定量、血尿、白细胞尿、尿NAG酶、视黄醇结合蛋白、溶菌酶及β2微球蛋白，血液检查包括血常规、血肌酐值等）。

2 结 果

2.1 临床特点 因阿昔洛韦导致的急性肾损伤6例，占我科室2009年至今药物所致AKI患者的13.33%，阿昔洛韦剂量 5～15mg/kg·d，均未超剂量使用，用药后平均3.30±1.03天后出现AKI。常见的首发症状包括恶心、上腹不适、腰痛、胸闷等。其中腰痛5例，症状尤为明显，但缺乏特异性，仅1例出现少尿，无肉眼血尿、无尿、皮疹等症状出现。

2.2 实验室检查结果 尿液检查出现不同程度的蛋白尿6例，尿蛋白定量0.35±0.12g/24h，血尿2例，尿红细胞 126/μL，白细胞尿2例，尿白细胞 52/μL，血常规示白细胞 8.9±3.3×109/L、嗜酸细胞 0.33±0.05×109/L，血肌酐 236.67±77.60μmol/L，尿 NAG 酶56.34±11.01U/mmol·cr，尿视黄醇结合蛋白 140.23±36.45mg/L，尿溶菌酶 121.94±16.92μg/mL、尿 β2 微球蛋白 6.4±2.4mg/mL。

表2 急性肾损伤6例患者实验室检查结果

2.3 肾穿刺活检结果 免疫荧光：IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q及 Fibrin均阴性或弱阳性。光镜（HE、PAS、PASM 及 Masson染色）：肾小球：局灶、节段轻度系膜增生，余未见明确病变。肾小管间质：灶性肾小管上皮细胞空泡样变性5例，可见上皮细胞脱落，基底膜完整，未见明确管型及结晶，间质轻度水肿，无明显炎细胞浸润（图1）。肾间质见多灶性炎性细胞浸润1例，以单核/淋巴细胞及嗜酸细胞为主，部分肾小管可见上皮细胞脱落，基底膜完整，未见明确管型及结晶（图2）。2.4 治疗及预后 确诊急性肾损伤后，予对症及还原型谷胱甘肽治疗，肾穿刺活检示急性间质性肾炎者予小-中剂量泼尼松20～30mg/d口服治疗。2例患者治疗后出现多尿，所有患者均未行血液透析治疗。肾功能于治疗 3.0±0.89天后恢复正常，Scr＜133μmol/L。平均住院天数为9.50±1.52天。对6例患者进行长期随访观察2年，肾功能均正常。

图1 肾小管坏死（PAS，400×）

图2 急性间质性肾炎（PAS，200×）

3 讨 论

阿昔洛韦又名无环鸟苷，为新的核苷类广谱抗病毒药，是一种大分子化合物，呈碱性，易溶于水，在细胞内经胸腺嘧啶激活酶转化为三磷酸衍生物。能选择性抑制和灭活病毒DNA多聚酶，阻断DNA合成，主要经肾脏排泄，60%～90%由肾小管分泌，少量经肾小球滤过[3]。临床常用于治疗单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、乙肝病毒等。因其副作用少，在皮肤科、感染科、呼吸科等专科应用甚广[4]。肾脏由于血流丰富，氧耗量大，常成为药物损伤的主要靶器官。根据相关报道，药物、中毒导致急性肾损伤的发病率占急性肾损伤总发病率8%～60%[6]，病死率高达60.3%[7]。近年来国内外屡有阿昔洛韦致急性肾功能衰竭的文献报道[5]。

本文病例均因病毒感染应用阿昔洛韦，临床表现为腰痛，无明显少尿、无尿、血尿及皮疹，尿常规示不同程度的镜下血尿、蛋白尿，均有肾功能减退。当患者因多种原因使用阿昔洛韦后，出现腰痛等症状，且在48 h内肾功能突然减退，血肌酐绝对值升高＞26.4μmol/L(0.3mg/dL)，或血肌酐较前升高＞50%，达到基线值的1.5倍，或尿量减少＜0.5mL/h，时间超过6 h[2]时，需考虑为阿昔洛韦致急性肾损伤。必要时行肾穿刺活检术，诊断一旦确立立即停药，予对症处理，肾功能大多短时间内可得以完全恢复。年龄轻者，不合并血容量不足、糖尿病、高血压等其他致急性肾损伤的危险因素，临床经过一般较轻，肾功能恢复快。如合并上述危险因素者临床经过严重。

阿昔洛韦致急性肾损伤的机制可能为肾小管损伤或肾小球病变，具体机制可能有以下方面：（1）肾小管内阿昔洛韦结晶，致肾小管堵塞[8]；（2）急性间质性肾炎[9]；（3）特发性或免疫因素[10]；（4）急性肾小管坏死和间质水肿[11]；（5）肾脏血流动力学改变[3]。根据本文6例病理及临床观察，进行以下分析：（1）阿昔洛韦可通过抑制谷胱甘肽合成，干扰细胞代谢，从而损伤肾小管上皮细胞膜，导致肾小管上皮细胞裂解[5]。本文中5例患者肾活检示急性肾小管坏死，推测阿昔洛韦主要通过干扰肾小管上皮细胞代谢而导致急性肾损伤。（2）肾脏病理示所有患者肾小管基底膜的完整性均未遭破坏，与肾缺血性急性肾损伤所致的肾小管基底膜不完整不符，推测阿昔洛韦并非通过肾小管的缺血缺氧导致急性肾损伤。Lameire等[12]指出N-乙酰半胱胺酸可保护肾小管免于缺血性损伤，本文患者应用还原性谷胱甘肽，是否对病程有干预作用有待进一步观察。

阿昔洛韦所致中毒性肾损伤，即使在正常使用剂量下亦可出现，警醒临床医师需加强对该类药物副作用的认识，提高防范意识。其次，用药前需纠正致急性肾损伤的其他危险因素；再次，需考虑药物剂量、应用时间、频率、持续时间及用药途径等对肾脏产生的影响[13]。当患者应用抗病毒药物后出现腰痛、皮疹等症状时，需考虑到急性肾损伤（药物相关），及时予以治疗。

阿昔洛韦作为抗病毒药物，毒副反应小，但其肾毒性不容忽视。阿昔洛韦导致的急性肾损伤，病理改变以急性肾小管坏死为主。其导致肾损害机制可能为干扰肾小管上皮细胞能量代谢，但其临床经过相对较轻，但缺乏特异性症状与体征。还原性谷胱甘肽对病程有无干预作用，有待进一步观察研究。

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