药物临床试验机构办公室对临床试验的二级质量控制

杨春梅，黎艳艳，李华荣

(华中科技大学同济医学院附属荆州医院药物临床试验机构，荆州 434020)

药物临床试验是在人体(患者或健康志愿者)进行的药物系统性研究，目的是为了确定试验药物的疗效和安全性[1]，其临床试验结果为药品监督管理部门新药评审和批准提供重要的依据，而有效的临床试验质量控制是确保临床试验数据及结果的科学性、真实性和可靠性的关键手段。我院国家药物临床试验机构实行“三级质量控制”模式，一级质控员是每个专业科室指定的专业秘书，同时也是临床试验项目的研究者之一，二级质控员是机构办公室设置的专职质控员，三级质控员是机构办公室负责人及相关专业科室的负责人;由于参与一级质量控制的质控员通常也是科室的骨干医生，他们承担着繁重的医疗、科研、教学任务，能够专心放到临床试验上的时间不多[2]，没有太多时间对临床试验项目进行仔细的质量控制，而三级质控员又均是机构与临床试验相关专业科室的负责人，他们业务更繁忙、进行质量控制的时间更少，只有二级质控员为机构办公室设置的专职人员，有充足的时间对临床试验项目进行全过程质量控制，同时机构办公室作为全院各临床试验专业科室的监管部门，加大对临床试验各专业的管理力度，加强临床试验各项目的质量控制，也是保证临床试验质量的重要措施之一。由此可见，在确保临床试验质量的工作中机构办公室的二级质量控制尤显重要。在此，重点介绍我院药物临床试验机构办公室实施的二级质量控制体系。

1 质量控制体系

1.1 成立专职的质量控制小组并明确职责 机构办公室选拔3名分别具有医学、药学、护理专业学历的人员成立专职的质量控制小组。质控员必须经过严格的《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)培训，熟悉GCP和相关法律法规知识，对临床试验项目实行全过程质量控制，其主要职责为:①临床试验启动前组织对专业研究者进行试验方案、入选和排除标准、试验流程、试验用药品管理、原始病历及病例报告表(Case Report Form，CRF)填写要求、相关的GCP规范要求、合并用药及注意事项等内容的培训[3]。②审核知情同意是否符合GCP原则，临床试验中是否保护了受试者权益。③审核受试者是否符合试验方案入选标准，合并用药有无违反试验方案，核对受试者的各期访视时间是否在窗口期[4]。④试验方案要求的各项检查是否齐全，有无漏项;对检测结果异常的或超过入选时本来异常的基线值时，研究者是否及时做出客观、科学、严谨的临床判定且是否合理。⑤检查试验用药品是否按GCP规定和试验方案要求执行，试验用药品分发、回收等是否及时记录;对试验用药品数量、使用量、回收量等进行重点核对。⑥核查临床试验过程中出现的不良事件(adverse event，AE)、严重不良事件(serious adverse event，SAE)是否及时处理并追踪，且SAE是否按GCP规定及时上报。⑦核对CRF与原始记录数据是否一致，并对实验室数据进行溯源。⑧了解临床试验的研究进展，记录试验中存在的问题并及时汇报。⑨接受监察员的定期访视和稽查人员的现场检查。临床试验中质控员从以上几个方面对各临床试验项目进行质量控制，使所有参与该临床试验项目的研究人员熟悉该临床试验方案及相关注意事项，并对GCP及其相关知识的理解与认识更透彻，促使研究者在临床试验过程中更加严格遵循GCP原则及临床试验方案，从而保护受试者权益，保障受试者安全，并保证临床试验过程规范、结果科学可靠;同时还能及时发现试验中出现的问题并采取有效措施、给予及时修正，又能避免类似问题的再次发生，提高了临床试验质量。

1.2 质量控制频率 随试验方案制订质控频率，一般对每个临床试验项目两周进行一次质控，但对于试验周期短、访视时间间隔短的试验项目每周质控一次;对于试验进度较快的临床试验项目，视进度情况随时增加质控次数;对于发生SAE或特殊情况时随时质控。

1.3 质量控制流程

1.3.1 相关表格的制订 质控过程中笔者运用计算机、采用表格方式对临床试验项目进行质量控制。常用的有临床试验项目质控进度表、受试者信息登记表、质控发现的问题反馈与追踪表、AE记录与追踪表、终末质控表等。每个临床试验项目的质控进度表、受试者信息登记表均是专职质控员在该临床试验方案及其流程图的基础上制订的。见表1～5。

1.3.2 文件夹的建立 每个临床试验项目固定有两个文件夹，一个为纸质的，另一个为电子的。纸质文件夹侧面标注×××临床试验、国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)批件号及其研究专业的名称，方便取阅，内有该项目的质控进度表、每次质控发现的问题反馈与追踪表、AE记录与追踪表、终末质控表、简要的临床试验方案及其试验流程图;电子文件夹是在笔记本电脑桌面上建立一个以×××临床试验、SFDA批件号及其研究专业命名的文件夹，此文件夹内有该项目的质控进度表、受试者信息登记表、质控发现的问题反馈与追踪表、AE记录与追踪表和终末质控表这五个表的模版，以及录入了每名受试者具体信息的受试者信息登记表的电子版。

1.3.3 质量控制具体方法 质控方式是所有病例和相关资料全部核查，而不是抽样检查，同时不同的研究阶段质控的重点也要注意。如病例入选阶段，重点核查受试者入排要求、检验项目的特殊要求、试验用药品的管理、知情同意注意事项等;病例进入随访阶段，重点核查并督促研究者及时随访降低失访率、AE上报及处理规定、合并用药注意事项等;研究后期重点关注质控中发现的问题是否及时修正、各项数据是否填写完整、准确、规范、AE是否追踪等。质控具体方法:当某个临床试验项目的第1名受试者入组后，即开始进行此项目的第一次质控。质控员在到临床专业科室进行质控之前，事先与该项目的研究者电话预约，了解试验进展情况，商议质控具体时间;时间确定后质控员携带两个文件夹到专业科室进行质控，按受试者信息登记表的各项逐项核查、记录，并同步填写纸质的质控进度表;对发生AE的填写AE记录与追踪表、发现问题的填写问题反馈与追踪表;此次质控工作完成后，请研究者在问题反馈与追踪表上签署姓名、日期并交给研究者，并与研究者进行沟通，要求研究者针对存在的问题逐一进行解决;5个工作日内质控员对问题解决情况进行复核，若存在的问题全部解决，先在对应的电子版受试者信息登记表的相应栏“有”字后面加注“已解决”，再请研究者在问题反馈与追踪表上签署姓名、日期并收回此表放于该试验项目的纸质文件夹，待试验完毕后归档;若只部分解决，对未解决的问题转抄至下次质控的问题反馈与追踪表上，下次质控时对复核时未解决的问题首先进行核查，再逐项质控;以后每次质控都按上述质控流程进行;临床试验项目结束后进行一次终末质控，重点核对试验用药品总量、使用量、回收量以及CRF与原始记录上数据是否一致，所有发生的AE是否都追踪至正常或入选时的基线水平，并填写终末质控表;若终末质控中发现仍存在问题，及时与研究者沟通，请研究者及时修正，质控员在5个工作日内对问题修正情况进行最后一次核查。

表1 华中科技大学同济医学院附属荆州医院药物临床试验机构质控进度表

表3 华中科技大学同济医学院附属荆州医院药物临床试验机构质控发现的问题反馈与追踪表

表4 华中科技大学同济医学院附属荆州医院药物临床试验机构AE记录与追踪表

表5 华中科技大学同济医学院附属荆州医院药物临床试验机构终末质控表

1.3.4 相关医技科室的数据溯源 随着计算机科学、通信技术、网络技术的不断发展，以及这些技术和方法在医学领域的广泛应用，我院已经建立了如医院管理信息系统(HIS)、医学图像存储和传输系统(PACS)、检验科管理系统(LIS)等融合了许多高科技的软件系统[5-6]。因此，在实施临床试验的质控过程中充分利用计算机网络管理的优势，将临床试验机构的各个专业科室、功能检查科室等有机且有序地连接在一起，实现全院信息资源的共享，质控人员根据录入计算机系统内的受试者信息表上的相关信息在机构办公室就可随时进行数据溯源，及时发现检测有无漏项、结果是否真实、检测结果异常的AE是否及时追踪等，同时也避免将原始资料带到相关检查科室进行数据溯源时可能导致检查单以及相关资料的遗失，保证了数据的完整性、准确性及真实性。

2 结束语

药物临床试验是药物上市前必经的关键环节，做好临床试验的质量控制工作是保证临床试验过程规范、结果科学可靠的重要措施之一。我院药物临床机构办公室建立一套较为实用的二级质量控制体系即设置专职的质控员并明确职责、规定质控频率、制定质控流程，并联合应用计算机对临床试验各项目进行全过程质量控制，及时纠正试验方案的偏离，保护了受试者的权益并保障其安全，保证了临床试验的科学性、真实性和可靠性，更好地保证了临床试验质量。同时利用计算机网络进行数据溯源，给质控人员提供快速、便利的数据溯源工作，为临床试验的质量控制工作提供了有利条件。

[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[S].2003:1.

[2]蒋发烨，吴一龙，余细勇，等.药物临床试验机构对临床试验的组织管理和质量控制[J].医药导报，2011，30(3):400－402.

[3]张继萍，李育民，王晓霞，等.开好启动会，为完成临床试验夯实基础[J].中国中医药咨讯，2010，32(2):174－175.

[4]杨春梅，黎艳艳，李华荣.药物临床试验中研究者存在的问题与对策[J].医药导报，2011，30(1):39 －41.

[5]张勋，宋苹，唐雪春.药物临床试验信息管理系统的设计探讨[J].当代医学，2009，15(18):31 －32.

[6]李陈洁，刘敏怡.临床试验药品的规范化管理[J].临床合理用药杂志，2011，4(3):139.