替吉奥胶囊联合沙利度胺治疗晚期原发性肝癌24例

丘恺，李明，裴晓宁，张成辉

(1.河南省南阳市中心医院肿瘤科，473000;2.南阳医专第一附属医院冠心病监护病房，473000)

目前，有效治疗肝癌的方法肝切除、肝移植、微创介入治疗，都是早中期原发性肝癌的适应证。我国只有大约20%患者通过定期检查复诊，可能会受益于这些疗法。其他大多数患者，都处于原发性肝癌晚期，没有一种行之有效的治疗办法。替吉奥胶囊是一种新剂型的化疗药，对多种肿瘤都有明显的疗效，对肝癌的效果也较好，它通过口服并持续性释放节拍化疗，来抑制肿瘤生长和肿瘤血管的生产;沙利度胺是一种镇吐药，在20世纪90年代才被重新评估其抗肿瘤效果，其作用机制非常复杂，可以通过抗血管生成抑制血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和其他炎性细胞因子的调节，抗肿瘤血管的生成[1]。2006年5月～2010年12月，笔者将这两种低毒、有协同作用的药物，治疗24例晚期原发性肝癌患者，取得较好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入组标准:经过组织病理学和/或细胞学检查确诊为肝细胞癌(HCC)，临床Ⅲ期或Ⅳ期患者，无主要脏器的功能障碍，心、肝、肾功能及生化指标符合常规化疗标准;如果是复治患者，要求与末次化疗时间间隔4周以上。Karnofsky评分(KPS)≥70分，预计生存时间≥2个月，无化疗禁忌证。自愿接受治疗，并签署知情同意书者。24例原发性肝癌患者，其中男15例，女9例，年龄35～70岁。初治者13例，复治者(包括术后复发及肝动脉灌注栓塞化疗)11例，根据国际抗癌联盟分级标准，Ⅲ期者11例，Ⅳ期者13例。有门静脉癌栓13例，腹腔积液4例，淋巴结转移11例，合并肺转移4例，骨转移3例，黄疸5例，转氨酶升高15例。肝功能分级:Child A级5例，Child B级11例，Child C级8例。所有病例均有影像学上可测量的肿瘤病灶(CT扫描，病灶直经≥2 cm)。

1.2 治疗方法 沙利度胺第1天起连续给药，口服从100 mg·d－1起始，能耐受者则 l周后增加 100 mg，以200 mg·d－1持续治疗，替吉奥胶囊 40 mg·(m2)－1，bid，餐后口服，第1～14天(3周重复);至少服用3个月或至病情进展。化疗前后均进行常规、血生化、影像学等检查。每2个周期后进行全面复查和评价疗效。

1.3 疗效判定标准

1.3.1 近期疗效 参照WHO关于可测定或可评价病变标准进行评定。疗效分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease)以及进展(progressive disease，PD)。临床有效为CR+PR，临床受益为CR+PR+SD。

1.3.2 远期疗效 疾病进展时间，指从化疗开始至病情进展的时间;生存时间，指从化疗当天开始至死亡或末次随诊时间。

1.3.3 生活质量与主观症状的改善 生活质量评价以KPS生活状态评分和体重变化为观察指标，KPS增加≥10分为改善，减少≥10分为降低，增加或减少不足10分为稳定。

1.4 不良反应 评价参照WHO关于抗癌药物不良反应标准进行，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效 24例患者均可评价疗效，每例患者均接受最少2周期的化疗，最多者接受8个周期化疗，24例患者共接受81个周期，平均数3.4个周期，均可评价客观疗效，按照RECIST标准，治疗后获得完全缓解8例，部分缓解3例(12.5%)，稳定8 例(33.3%)，进展5例(20.8%)，有效率为45.8%;而临床受益率为 79.2%。

2.2 远期疗效 患者的肿瘤进展时间为1.8～6.4个月，中位肿瘤进展时间2.8个月。总生存时间3.3～15.6个月，中位生存时间 6.4个月;1年生存率33.3%。

2.3 KPS 治疗后主要的临床症状，包括右上腹隐痛、乏力和纳差等，明显改善或消失，生活质量提高。见表1。

2.4 毒性反应 24例患者均可评价不良反应，常见的不良反应为骨髓抑制、纳差、恶心、呕吐、腹泻和高血压。骨髓抑制表现为白细胞和血红蛋白减少，但Ⅲ或Ⅳ度白细胞减少发生率低，仅1例发生Ⅲ度;给予集落细胞刺激因子升白细胞治疗2～3 d后，白细胞即可恢复正常。4例出现恶心、呕吐，多为Ⅰ或Ⅱ度，给予对症处理后，均能耐受治疗。1例轻度腹泻，给予止泻处理而恢复。药物引起的肝功能损害(血清转氨酶和胆红素升高)仅2例，均为轻度，保肝处理后好转。

表1 24例肝癌治疗前后KPS变化情况 例

3 讨论

长期以来，晚期原发性肝癌的治疗无明显进展，到目前为止，没有令人信服的证据能证明，全身化疗改善晚期肝癌患者的总生存期[2]。被广泛应用多柔比星，被认为标准的晚期肝癌的全身治疗药物，已被证明产生10%～15%的有效率，但仍没有行之有效的生存获益[3]。其他化疗药物，如表阿霉素，顺铂，氟尿嘧啶(5-Fu)，依托泊苷，以及它们的组合，研究已答复率较低和没有生存获益[4]。同样，新一代的化疗药物，如吉西他滨、伊立替康和聚乙二醇脂质体多柔比星，也显示令人失望的结果[5]。索拉非尼作为多靶点的新一代抗肿瘤药物，表现出显著良好的疾病控制率和无进展生存期，已被国际肿瘤界推为晚期肝细胞癌的标准治疗药物。虽索拉非尼疗效明确，但因为毒性作用，加上费用较高难以在临床上推广。替吉奥胶囊是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复方制剂，其中替加氟为5-Fu的衍生物，口服吸收经肝药酶作用持续转化为5-Fu持续节拍发挥抗癌作用，其优点在于通过降低化疗药物的浓度，以特异性地靶向于肿瘤内皮细胞，避免常规化疗方案中内皮细胞在化疗间歇期的回复，增加其抗血管生成效果，起到长期抑制肿瘤的作用[6]。

沙利度胺是一个小分子化学药物，单药[7]及与表阿霉素或干扰素的组合[8]中，都发现对肝癌有一定的控制率。ZHANG等[9]用沙利度胺治疗进展期肝癌患者99例，就发现一部分患者生存期明显延长。多项动物实验证实，沙利度胺通过抑制小鼠肝癌的血管生成，抑制肿瘤生长，联合化疗药物会起到更好的抑瘤作用[10]。同时，有研究表明，抗血管生成药物和S-1联合，协同作用阻断Akt/PKB相关的生长信号途径，能更显著的抑制肿瘤内皮细胞增殖及肿瘤生长、转移、血管生成及相关生长因子的释放[11-12]。因而，选择沙利度胺联合毒性较小的替吉奥的治疗方案，协同抑制肿瘤生长及肿瘤血管生成。

本研究结果与 KATAMURA等[13]的结果相似。UESHIMA等[14]给予22例患者S-1和聚乙二醇干扰素联合治疗，结果发现:中位生存时间为15.3个月，1和2年生存率分别为54.9%和36.6%，整体回应率为31.85%，疾病控制率为68.2%。这与我们的试验结果相类似。本组的化疗不良反应较轻，骨髓抑制表现为白细胞和血红蛋白减少，但Ⅲ或Ⅳ度白细胞减少发生率低，4例出现恶心、呕吐;多为Ⅰ或Ⅱ度，给予对症处理后好转。这与HSU等[15]应用沙利度胺合尿嘧啶替加氟(优福定，uFT)治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床试验结果相一致。LEE等[16]在晚期肝癌患者进行的索拉非尼联合S-1的第1阶段的研究中发现:中晚期肝癌患者的耐受好，毒性不大。替吉奥胶囊联合沙利度胺治疗晚期肝癌是一种经济、安全、方便、有效的治疗方法，值得进一步临床探索。

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