依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗老年糖尿病并发高脂血症38例

陈红霞，刘如泉，黄秋菊，胡诚

(武汉市汉口医院总院区心内科心功能室，武汉 430012)

糖尿病是目前危害人类健康的主要疾病之一，是冠心病的独立致病因素，大血管疾病并发症是糖尿病患者的主要死因。2型糖尿病常并发高脂血症，在控制血糖的同时加强对高脂血症的治疗可以阻止或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，从而达到延缓或减少心、脑、肾血管病变的发生和发展[1]。所以目前主张对糖尿病患者进行积极降脂治疗。调脂治疗的核心是降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平[2]。目前临床主要应用大剂量他汀类药物进行降脂，而现有的临床调脂治疗水平并未达到令人满意的程度。依折麦布与他汀类药物联合使用，可以针对体内两种胆固醇主要来源——产生和吸收环节，同时发挥更强抑制作用，这种联合应用为降脂治疗提供了新的途径[3]。2011年10月～2012年10月，笔者观察依折麦布联合瑞舒伐他汀对老年糖尿病并发高脂血症患者的降脂效果以及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院收治的老年2型糖尿病并发高脂血症患者74例，均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准，且排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。血脂异常标准:根据2007年《中国成人血脂异常防治指南》的推荐，糖尿病是冠心病的等危症，属于高危人群，控制血清LDL-C≤2.59mmol·L－1，总胆固醇(total cholesterol，TC)＜4.14mmol·L－1;糖尿病并发冠心病为极高危人群，LDL-C ＜ 2.07mmol·L－1，TC ＜ 3.11mmol·L－1;血清三酰甘油(triacylglycerol，TG)＜ 1.7mmol·L－1，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)≥1.04mmol·L－1为合适范围。超出以上范围的各项血脂指标可视为糖尿病并发血脂代谢异常[2]。排除标准:有他汀类药物过敏史，可能危及患者安全的内科及精神疾病，并发肿瘤、感染、外伤、风湿免疫性疾病，肝转氨酶高于正常上限1.5倍者。患者前4周内未服用他汀类及依折麦布等调脂药。将入选患者按照住院号末位数奇、偶数随机分为治疗组38例和对照组36例。其中男39例，女35例，年龄62～78岁，平均68岁。两组间性别、年龄、病程及心功能分级差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 治疗组所有患者在一般治疗、控制饮食及降糖药物治疗基础上给予依折麦布(商品名:益适纯，先灵葆雅公司，批准文号:国药准字H20110326)10 mg，po，qd，瑞舒伐他汀(商品名:可定，阿斯利康公司，批准文号:国药准字 H20110563)10 mg，po，qd。对照组仅口服瑞舒伐他汀10 mg，其余治疗方法同治疗组。

1.3 观察指标 治疗前及治疗后第4，8及12周分别测定 TC、TG、LDL-C、HDL-C;空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2h血糖(2-hour postprandial glucose，2 hPG);丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、肌酸激酶(creatine kinase，CK);胃肠道不良反应(gastrointestinal，GI)等。若AST或ALT＞正常3倍、CK＞正常高值10倍或有其他严重肝肾功能不全时予减药或停药。

1.4 统计学方法 实验数据使用SPSS16.0版统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示，分类变量资料以百分比(%)表示;计数资料采用方差分析;两均数间的比较采用t检验，两样本率或构成比的比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 本研究观察到在所有患者用药第4，8和12周，两组患者的血脂指标 TC、TG、LDL-C及HDL-C水平较治疗前均有明显改善，均差异有统计学意义(P＜0.01);治疗组在治疗8，12周末的 TC、LDLC及LDL-C达标率较对照组改善更为显著，差异有统计学意义(P＜0.05);并且治疗组在治疗8，12周后FPG和2 hPG水平较治疗前及对照组均有明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 安全性与不良反应观察 两组患者治疗过程中无一例因不良反应退出研究，其中治疗组和对照组各有2例出现AST及ALT一过性升高，血转氨酶水平均无超过3倍以上者，未发现严重肝肾功能、胃肠道反应及其他严重的不良反应。两组不良反应发生率均差异无统计学意义(均P＞0.05)。

3 讨论

2型糖尿病患者由于胰岛G细胞功能缺陷、胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗，出现糖代谢紊乱，从而使血糖升高，并可导致脂蛋白脂酶、卵磷脂胆固醇转酰酶等活性降低，肝脂酶活性升高，进而出现血脂异常。糖代谢和脂代谢两者之间存在密切联系，甚至将2型糖尿病称为糖脂病[4]。即使是在相同的心血管疾病的危险因素情况下，2型糖尿病患者心血管疾病并发症的发生率和病死率，较非糖尿病患者高2～4倍。而高TC、TG和LDL-C在心血管疾病的进程中都是重要的预测指标。HDL-C下降在抗动脉粥样硬化发病机制中具有重要的作用[5]。STEVEN等[6]对糖尿病血脂异常的药物治疗进行分析发现:糖尿病患者无论是否并发冠心病或冠心病危险因素，脂质代谢的紊乱改善后，均可以降低及延缓心血管疾病的发生发展，因此从长期预后的角度来看，血脂异常达到治疗标准时，就应该早期接受药物调脂治疗。而2型糖尿病伴血脂异常的治疗首要目标是将 LDL-C降至 2.6mmol·L－1以下[2]。临床上对于高危患者，目前主要使用大剂量他汀类药物强化降脂治疗。但是他汀类药物降LDL-C的疗效不具有线性的量效关系，即使剂量增加1倍，其调脂疗效仅在原有基础上增加约6%[7]。大剂量他汀类药物在减少主要心血管终点事件的同时，其不良反应的发生率也显著增加[8]。

本研究结果显示，瑞舒伐他汀10 mg在治疗12周后可明显改善患者的TC、HDL-C及LDL-C等各项血脂水平，并可将LDL-C达标率提高到70%，达标时间短，与文献[9]报道一致。血浆中胆固醇的来源主要有两条途径，一条途径是肠道吸收，另一条途径是外周组织和肝脏合成。

瑞舒伐他汀作为一种新型他汀类药物，具有用量少、调脂作用强的特点，是目前最强效的他汀类药物。除调脂外，瑞舒伐他汀的作用还包括抗炎、抗氧化、免疫调节等，而且对患者具有良好的安全性和耐受性，明显优于其他他汀类药物[10]。

表1 两组患者治疗前后血脂及血糖水平比较 mmol·L－1，

表1 两组患者治疗前后血脂及血糖水平比较 mmol·L－1，

与治疗前比较，*1 P ＜0.05;与对照组比较，*2 P ＜0.05

组别与时间 例数 TC TG LDL-C HDL-C LDL-C 达标率例%FPG 2 hPG治疗组38治疗前 6.14 ±1.38 2.48 ±0.52 4.38 ±0.90 0.78 ±0.22 7.10 ±0.82 10.10 ±1.03治疗4 周 4.84 ±1.24*1 1.79 ±0.49*1 2.52 ±0.68*1 0.98 ±0.24*1 21 55.3*1 6.20 ±0.76*1 8.70 ±1.12*1治疗8 周 4.19 ±1.21*1*2 1.52 ±0.42*1*2 2.38 ±0.71*1*2 1.08 ±0.21*1 31 81.6*1*2 5.98 ±0.80*1*2 8.34 ±1.01*1*2治疗12 周 3.85 ±1.12*1*2 1.46 ±0.43*1*2 2.23 ±0.46*1*2 1.21 ±0.18*1 34 89.5*1*2 5.80 ±0.64*1*2 8.10 ±0.89*1*2对照组 36治疗前 6.22 ±1.29 2.53 ±0.46 4.28 ±0.92 0.76 ±0.19 6.92 ±0.78 9.90 ±0.82治疗4 周 4.94 ±1.08*1 1.82 ±0.45*1 2.63 ±0.70*1 0.95 ±0.20*1 18 50.0*1 6.70 ±0.62 9.85 ±0.93治疗8 周 4.84 ±1.15*1 1.65 ±0.39*1 2.53 ±0.68*1 1.08 ±0.21*1 31 63.9*1 6.50 ±0.72 9.10 ±1.02治疗12 周 4.46 ±1.02*1 1.62 ±0.42*1 2.42 ±0.54*1 1.18 ±0.21*1 27 75.0*1 6.10 ±0.56*1 9.20 ±0.88

依折麦布作为一种新型的胆固醇选择性吸收的抑制药物，其作用机制是阻断脂质在肠道的吸收，这与其他的调脂药物不同[11-12]。本研究结果显示，治疗组在用药4，8和12周后，血脂指标TC、TG、LDL-C及HDLC水平较治疗前均有明显改善。并且治疗组在治疗8，12周后的TC、LDL-C及LDL-C达标率较对照组改善显著。依折麦布阻断肠道吸收胆固醇，瑞舒伐他汀抑制胆固醇在体内的合成，两者结合可以双重抑制胆固醇的合成与吸收，对血脂的调节可以达到互补的效果，从而增强降脂疗效。并且折依麦布几乎不经细胞色素P450酶代谢，很少与其他药物相互影响，有良好的安全性和耐受性[13]。

本研究还显示出治疗组FPG及2 hPG较治疗前及对照组均有明显改善，这可能与依折麦布抑制胆固醇吸收、改善胰岛素抵抗有关，需要进一步研究证明[14]。

本研究入选的患者均为老年人，其病理生理特点决定调脂治疗需要更小的有效剂量，更安全的治疗模式。本研究显示两组不良反应轻微，无1例脱落，提示常规剂量的依折麦布和瑞舒伐他汀在老年2型糖尿病伴高脂血症患者中的应用是安全的。

综上所述，依折麦布这一新型降脂药物，联合瑞舒伐他汀较单用瑞舒伐他汀能更有效的改善血脂水平，提高LDL-C达标率，且安全性好，值得临床推广。

[1]CANNON C P，BRAUNWALD E，MCCABE C H，et al.Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2004，350(15):1495－1504.

[2]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南[J].中华心血管病杂志，2007，35(5):390－419.

[3]ROSSEBO A B，PEDERSEN T R，BOMAN K，et al.Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis[J].N Eng J Med，2008，359(13):1343 －1356.

[4]韩峰，任建民，刘晓丽，等.载脂蛋白E基因多态性与2型糖尿病并发脑梗死的关系[J].山东大学学报:医学版，2008，46(5):520.

[5]NEAL R C，JONES P H.Complementary therapy to target LDL cholesterol:the role of the ezetimibe/simvastatin combination[J].Vasc Health Risk Manag，2006，2(1):31－38.

[6]STEVEN A，LOUIS COUPAL，HANNA ZOWALL，et al.Cost effectiveness of treating hyperlipidemmia in the presence of diabetes[J].Circulation，2000，102(7):722－727.

[7]KISHIMOTO M，SUGIYAMA T，OSAME K，et al.Eficacy of ezetimibe as monotherapy or combination therapy in hypercholesterolemic patients with and without diabetes[J].J Med Invest，2011，58(1-2):86 －94.

[8]GOLOMB B A，EVANS M A.Statin adverse effects:a review of the literature and evidence for a mitochondrial mechanism[J].Am J Cardiovasc Drugs，2008，8(6):373 －376.

[9]JONES P H，DAVIDSON M H，STEIN E A，et al.Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin，simvastatin and pravastatin，across dose(STEELIAR Tria1)[J].Am J Cardiol，2008，92(2):152－155.

[10]ABEL T，FEHTR J.Role of rosuvastatin in current lipidlowering therapy[J].Orv Hetil，2010，151(35):1424 －1428.

[11]朱芸，王净，鲍燕，等.老年冠心病患者血压、血糖及血脂达标率的现况调查[J].中华医学杂志，2011，91(21):1479－1485.

[12]杜晓明，庞露，孙浩，等.阿托伐他汀联合依折麦布降脂有效性及安全性Meta分析[J].医药导报，2012，31(8):1007－1012.

[13]中国医师协会心血管内科医师分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识[J].中华内科杂志，2010，49(6):543 －545.

[14]YAGI S，AKAIKE M，AIHARA K，et al.Ezetimibe ameliorates metabolic disorders and microalbuminuria in patients with hypercholesterolemia[J].J Atheroscler Thromb，2010，17(2):173－180.