不同剂量硫酸氯吡格雷治疗缺血性脑卒中的疗效与安全性比较

刘凡，查泰，刘雪娟，紧玉红

(宁夏回族自治区灵武市医院内二科，灵武 751400)

我国缺血性脑卒中发生率每10万例260～357例，死亡率达到每10万例45～68例。因此，必须使用抗血小板药物预防缺血性脑卒中。硫酸氯吡格雷是一种噻吩吡啶类抗血小板药物，能够通过选择性不可逆地抑制腺苷二磷酸与其血小板受体P2Y12的结合以抑制血小板聚集[1]。研究发现，硫酸氯吡格雷比阿司匹林能更有效预防缺血性疾病。因此，硫酸氯吡格雷广泛应用于预防缺血性脑血管病、冠心病及外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化血栓疾病。但国外最新研究显示，低剂量(50 mg)的硫酸氯吡格雷可以避免患者治疗中出血[2]。2002年1月～2012年1月，笔者比较50和75 mg二种剂量硫酸氯吡格雷对预防患者脑卒中的安全性和有效性，以指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 临床资料 在我院神经内科就医患者，患者年龄20～74岁，体质量＞50 kg。纳入标准:随机化分组前8 d曾发生缺血性卒中的患者;在治疗开始前12周内使用脑成像(CT或MRI)诊断证实患者曾经有过缺血性脑卒中的患者。排除标准:心源性卒中或有发生心源性脑血栓高危因素(如房颤或血管心脏病，如瓣膜置换术)患者;最近一次缺血性脑卒中后出现短暂缺血性发作患者;出现可能掩盖缺血性事件的其他严重损伤(如卧床不起、生活不能自理或痴呆)患者;有出血倾向、凝血疾病或出血疾病的患者;有颅内出血史、糖尿病视网膜病变患者;高血压进行降压治疗但血压控制不佳患者;恶性肿瘤、心脏疾病、严重肝肾功能异常、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、药物过敏史的患者;服用过质子泵抑制药(proton pump inhibitors，PPI)。本试验方案得到我院伦理委员会批准，并且所有患者均签署知情同意书。

共有1110例患者纳入研究。在获得患者知情同意后2周内，所有患者经过14 d药物清洗期后，应用随机数字表法将患者随机分为低剂量组558例和高剂量组552例。两组病例的人口统计学和临床特征相近(表1)。患者多为男性(80.0%)，平均62.1 岁，超过半数的病例(55.7%)不足65岁。85.3%患者最近一次卒中发作在研究前30 d内，腔隙性卒中是最常见的类型(61.9%)。两组大多数患者此前使用阿司匹林。

1.2 方法 本试验采用随机、双盲方法，低、高剂量组分别给予硫酸氯吡格雷(商品名:波立维，赛诺菲制药有限公司，批准文号:国药准字 J20080090)50和75 mg。在试验期间高、低剂量组均保持双盲，两组病例均在饭后每天服用1次，治疗持续52周。在治疗前(第1天)和第 4，8，12，20，36，44 和 52 周进行评估。评估项目包括患者的依从性、血压、脉搏、其他药物的使用情况、最近出现的副作用、采集血液样本进行实验室监测(血液学和生化检验)。在治疗前和治疗52周后(或治疗终止时)进行大脑影像学检查(CT或MRI)以及心电图监测。在服用药物后2周内报告患者的安全性相关的症状。在治疗52周后进行随访直到研究人员根据医疗评估结果决定终止随访为止。

表1 两组患者治疗前一般情况比较 例，

表1 两组患者治疗前一般情况比较 例，

组别 例数 性别男 女平均年龄/岁≥65岁 平均体质量/kg体质量＜60 kg 60～70 kg ≥70 kg距最近缺血性卒中的平均时间/d高剂量组 552 444 108 62.0 ±8.6 241 65.3 ±9.6 166 222 164 974±1366低剂量组 558 444 114 62.2 ±8.0 251 64.2 ±8.9 180 245 133 896±1216距最近一次缺血性卒中的时间 脑梗死组别8～30 d 31～364 d ＞365 d最近一次卒中的类型动脉粥样硬化腔隙性中风 其他脑梗死数量/处 一处 多处 未知使用抗血小板药物史氯吡格雷噻氯匹啶阿司匹林西洛他唑 其他 无高剂量组80 218 254 254 195 354 6 329 222 1 107 82 313 76 62 16低剂量组 83 200 275 275 218 333 7 329 229 0 114 88 317 179 70 11

1.3 安全性和疗效观察指标 ①出血:颅内出血、眼底视网膜出血、蛛网膜下腔出血、鼻出血、口腔出血、月经过多、消化道出血等。②治疗期出现的药物副作用(TEAE):包括任何原因的死亡，所有可能危及生命的症状，住院或住院时间延长，临床持续或明显残疾/丧失行为能力等。③临床化验指标:白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，肝功能障碍。④血栓性病变:缺血性卒中，心肌梗死，以及其他不符合上述标准的器官出现的血管病变(如短暂缺血性发作或心绞痛)等。⑤本研究由医院安全性与有效性评估委员会对试验进行监督，重点监督出血性副作用及有疗效参数。

1.4 统计学方法 采用SPSS16.0版统计学软件进行统计分析，对两组患者进行安全性和有效性分析，使用Kaplan-Meier方法和Greenwood’s公式评估两组研究对象副作用发病率和相应的95%可信区间(CI)。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征 低、高剂量组分别有469例(84.1%)和457例(82.8%)完成52周的疗程。终止治疗最常见的原因:①药物副作用，低剂量组53例(9.5%)，高剂量组67例(12.1%);②患者要求停药，低剂量组12例(2.2%)，高剂量组11(2.0%);③依从性差，低剂量组5例(0.9%)，高剂量组5例(0.9%)除去治疗终止的病例，52周后仍能够定期随访病例为1039例(93.6%)，低剂量组 522 例(93.5%)，高剂量组517例(93.7%)。两组患者均表现出良好的治疗依从性(均为99%)。低剂量组和高剂量组硫酸氯吡格雷平均使用时间分别为336.5和330.1 d。低剂量组和高剂量组服用试验药物超过1年分别为84.4%和82.6%。

2.2 药物出血发生率比较 两组在治疗期间出血事件的发生率差异无统计学意义。低剂量组和高剂量组分别有78和92例在治疗过程中发生出血。两组在52周内出血累积发生率见表2。两组危险比=0.831，95%CI=0.615 ～1.124，P=0.2274，含同一患者多次出血。两组病例中胃肠道出血比例均较低，低剂量组为12例(2.2%)，高剂量组为 14 例(2.5%)。没有因发生严重出血事件需要输血或者手术。低剂量组和高剂量组颅内出血比例分别为0.18%(1/558)和0.18%(1/552)。在所有治疗病例中，低剂量组和高剂量组分别有3和1例病例血色素显著降低(血色素降低＞15%)。

2.3 其他药物副作用发生情况比较 两组患者次要安全性指标发生率之间差异无统计学意义。最常见为嗜酸粒细胞增加，低剂量组为8.4%(47/558)，高剂量组为9.2%(51/552)，γ-谷氨酰基转肽酶增加，低剂量组为8.6%(48/558)，高剂量组为 7.8%(43/552)，丙氨酸氨基转移酶增加，低剂量组为5.6%(31/558);高剂量组为6.2%(34/552)，鼻咽炎，低剂量组为20.8%(116/558)，高剂量组为 22.3%(123/552)。一些TEAE在高剂量组更为常见，包括肝功异常，低剂量组为2.0%(11/558)，高剂量组为 4.2%(23/552)，支气管炎，低剂量组为1.4%(8/558);高剂量组为2.9%(16/552)，瘙痒，低剂量组为1.4%(8/558)，高剂量组为2.9%(16/552)。

2.4 药物有效性比较 52周内，低剂量组和高剂量组发生血管血栓性病变分别为53和16例。高剂量组52周血栓性病变的累计发生率更低，两组间差异有统计学意义(低剂量组为 9.4%，95%CI=7.2% ～10.5%;高剂量组为 2.6%，95%CI=1.3% ～4.0%，P=0.032)。低剂量组和高剂量组发生缺血性卒中分别为34例(6.1%)和14例(2.5%)。低剂量组心肌梗死12例(2.2%)，高剂量组1例(0.2%)。低剂量组出现其他血栓性病变，如外周动脉疾病、短暂性脑缺血性发作，有19 例(3.4%)，高剂量组5 例(0.9%)，两组比较均差异有统计学意义。

表2 两组患者意向性分析中出血发生率比较

3 讨论

缺血性卒中是我国中老年人群的常见病、多发病，随着生活水平的提高和老龄化社会的到来，近年来发病率逐年上升;脑卒中已成为我国人口总死亡原因第2位。脑卒中有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率，因此国内对缺血性卒中的二级预防都给予极大的关注，推荐在缺血性脑卒中的二级预防中使用硫酸氯吡格雷75 mg降低缺血性脑血管病变(不包括心源性脑血栓)的复发率[3]。然而，近年来，硫酸氯吡格雷使用剂量仍有较大的争议，有研究认为此标准剂量出血风险很高[4-5]。而硫酸氯吡格雷50 mg能有效降低出血事件的发生率同时抑制血小板聚集。本研究发现，使用75 mg的药物出血副作用的累计发生率与低剂量组相近，这与上述研究得出的75 mg硫酸氯吡格雷会提高出血发生率不同。同时，高剂量组也没有发现有出血事件患者需要进行相应的治疗。在治疗期间，低剂量组有3例，高剂量组有1例病例出现血色素明显下降。低剂量组红血球密度下降的原因是由于胃溃疡出血;但由于没有治疗即恢复正常或终止试验用药，高剂量组引起红血球密度下降的原因不确定，同时，硫酸氯吡格雷75 mg治疗患者发生其他药物副作用，如肝功能异常、血小板下降等风险较低剂量组也并未提高。根据上述数据，笔者认为硫酸氯吡格雷75 mg的安全性与50 mg剂量相当。在疗效方面，在本临床试验中，硫酸氯吡格雷标准剂量(75 mg)能显著降低血管血栓病变的发生率，这种差异显示75 mg在有效性方面具有显著优势。本试验中高剂量组血管病变发生率(2.6%)与近期在日本进行的2个针对硫酸氯吡格雷75 mg治疗的试验结果基本一致(分别为3.6%和4.4%)[6-7]。在国外药物临床试验中，口服硫酸氯吡格雷50 mg后卒中、心肌梗死或血管死亡的发生率为13.1%，与本研究结论也是一致(9.4%)[7]，其原因可能为:硫酸氯吡格雷是一种噻吩吡啶类衍生物，其本身为无活性的前体药物[8]，其原型药在小肠吸收，其中85%通过水解为无活性羧酸衍生物经肠道排出体外，仅15%进入血液循环，在肝脏细胞色素作用下代谢为2-氧基-氯吡格雷，并进一步被氧化为有活性的氯吡格雷的硫醇衍生物。因此，其有效吸收和转化成分较少，药物发挥作用需要服用较高的前体物质，在体内与二磷酸腺苷(ADP)竞争结合血小板表面ADP受体需要一定的浓度[9]，故对于服用硫酸氯吡格雷50 mg·d－1的患者来说，尽管长期服用有效剂量，临床上仍不能完全防止血栓事件的发生，且血小板的功能检测也证实患者血小板的聚集并没有被完全有效地抑制[10]。

本试验的主要优势在于其随机、双盲、对照的试验设计，并且在随机化分组后，两组病例特征相近。试验完成率很高，两组中完成52周试验的病例比例相似。另外，随访率高，93.6%完成试验的病例并接受随访。研究对象数量较多，每组541例病例(总共近1100例病例)可以用来比较50 mg和75 mg 52周治疗期间出血副作用差异性。52周也是对药物进行安全性评估的一个合适的持续时间。最后对年龄＜75岁，体质量＞50 kg的缺血性卒中病例中在50 mg和57 mg治疗52周进行完全评估，提示两种剂量在安全性分析中差异无统计学意义，在血栓性病变发生率上差异有统计学意义，低剂量组病变发生率较高。因此权衡血栓病变和出血严重性相关临床结果重要性，硫酸氯吡格雷75 mg在降低血管病变风险上的优势比出血副作用带来的风险更为重要，比50 mg在缺血性卒中的二级预防中更具临床优势。

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