三氟乙胺盐酸盐在农药和含氟化学品中的应用进展

戴佳亮 徐卫国 李 华 洪 键 蒋 强 杨汪松

(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023;2.浙江化工院科技有限公司，浙江 上虞 312369)

0 前言

2，2，2－三氟乙胺盐酸盐(CAS 373－88－6)，英文名称为 2，2，2－Trifluoroethylamine Hydrochloride。分子式 C2H4F3N·HCl，分子量135.51，常温下为浅黄色固体，熔点222～226 ℃，密度1.24 g/cm3，折射率1.300 ～1.302，在空气中易吸潮。

三氟乙胺盐酸盐在氟化学中是一种非常有用的有机合成试剂，可用于合成各种农药中间体及原料药，还可用来制备含氟有机试剂。本文主要介绍三氟乙胺盐酸盐在农药和氟化工领域中的应用。

1 用于制备农药或其中间体

在农用化学品领域，三氟乙胺盐酸盐被用来合成多种杀虫剂。

陶氏益农公司的Hunter等人［1］合成了一系列含不同取代基的3－苯基－4，4，4－三氟甲基－1－苯丁烯化合物，它可用作新型杀虫剂，可有效杀死螨虫、昆虫、线虫和各种软体动物，可应对目前普遍存在的由于各种杀虫剂长期使用而导致的害虫耐药问题。三氟乙胺盐酸盐可合成其中一种该化合物1b(式1)。例如将0.1 g(0.77 mmol)三氟乙胺盐酸盐溶解于10 mL 二氯甲烷中，滴入0.77 mmol三甲基铝(0.39 mL，2 mol/L)，在25 ℃下搅拌30 min。再将 0.2 g(0.38 mmol)的1a溶于5 mL的二氯甲烷后，滴加至上述三氟乙胺混合溶液中，升温，搅拌回流18 h，冷却至25℃，以0.5 mol/L盐酸50 mL淬灭反应，以50 mL乙酸乙酯萃取2次，有机相经洗涤干燥后，减压浓缩，经硅胶柱层析分离后即得到0.13 g产物1b，收率60%。

式1

杜邦化学发明了一系列的嘧啶基化合物［2－3］和异恶唑基苯基吡唑基甲腈化合物［4］，包括以此生成的N－氧化物、盐等都可以控制无脊椎害虫如节肢动物在农作物生产和存储中的危害，或者治疗动物和环境之间的寄生虫传染，在农业和养殖业有着非常显著的商业价值。以三氟乙胺盐酸盐为初始原料可合成多种嘧啶基化合物，如2d，其合成工艺见式2。首先是以2－氟吡啶和三氟乙胺盐酸盐为原料合成2a。将2 g(20.6 mmol)2－氟吡啶和5 g(36.9 mol)三氟乙胺盐酸盐混合后在微波反应器中以220℃反应30 min。以此方法共进行6次实验，冷却后将反应物混合，以150 mL乙酸乙酯稀释，有机相经饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水依次洗涤后，干燥、浓缩，柱层析分离得到17 g白色固体2a。再与丙二酸、N－碘代丁二酰亚胺、3－腈基甲氧苯基硼酸频哪醇酯依次反应得到嘧啶基化合物2d。其中2d的嘧啶基上的3－腈基甲氧苯基可以由不同苯基替代形成其余该系列嘧啶基化合物。

在合成异恶唑基苯基吡唑基甲腈化合物中(式3)，三氟乙胺盐酸盐则作最后的结构修饰作用。将已经制备完成的0.2 g(0.4 mmol)3a溶于5 mL二氯甲烷中，滴加0.2 mL(2.4 mmol)草酰氯和一滴DMF，混合物在25℃下搅拌1 h后，分成三等份，往其中一份中加入0.2 g对二甲胺基吡啶(DMAP)聚合体和20 mg(0.15 mmol)三氟乙胺盐酸盐，震荡反应72 h。过滤，以二氯甲烷、二乙醚，再二氯甲烷冲洗除去聚合物，有机相经减压浓缩得到27 mg白色固体，即最终产物3b。

式2

式3

住友化学的Mizuno发明了具有4d类似结构的嘧啶化合物［5］，在控制害虫活动能力上有着良好的药物活性，可以作为生产杀虫剂的药用中间体。三氟乙胺盐酸盐为起始原料合成4d的工艺见式4。往50 mL的N－甲基吡咯烷酮中加入4 g 4，6－二氯嘧啶，5.57 g碳酸钾和5.46 g三氟乙胺盐酸盐，将混合物在60℃下搅拌8 h，反应物冷却后加入饱和氯化铵溶液，以甲基叔丁基醚萃取，有机相层经盐水洗涤，干燥后浓缩。柱层析分离得到4a 3.2 g，依次与碘甲烷、氰化锌、氢化钠及盐酸羟胺反应形成4c，再经N，N'－羰基二咪唑和DBU作用形成嘧啶类化合物4d。

美国氰胺(American Cyanamid)公司的Kameswaran由含苯甲酰氯类化合物与三氟乙胺盐酸盐为起始原料合成2－芳基－5全氟烷基吡咯化合物［6－7］。此类化合物可以控制昆虫和螨虫的危害，也能用于合成其余芳基吡咯类杀虫剂，特别是作为关键中间体合成溴虫腈。以对氯苯甲酰氯为起始原料为例，工艺见式5。64.6 g(0.37 mol)对氯苯甲酰氯和50 g(0.37 mol)三氟乙胺盐酸盐溶于甲苯中，加入80.9 g(0.8 mol)三乙胺，同时保持体系温度低于40℃，加料完毕后在室温下搅拌过夜，以乙酸乙酯和水稀释，萃取有机相，水洗后浓缩，以庚烷重结晶得到白色固体5a，收率为81.7%。5a以五氯化磷氯化后和2－氯代丙烯腈或2，3－二氯丙腈环合得到目标产物2－芳基－5全氟烷基吡咯5c。

式4

式5

英国捷利康公司(现阿斯利康制药有限公司)的Urch等人［8－9］开发的环氨系列衍生物，其结构式见式6的6b，可以作为杀虫剂，杀灭螨虫和线虫，控制病虫害。三氟乙胺盐酸盐用于合成中间体6a，其可进一步合成多种该系列的环氨衍生物6b，工艺见式6。例如16.5 g的2，5－二甲氧基四氢呋喃溶于70 mL水中，加入数滴稀盐酸，在室温下搅拌30 min，加入三氟乙胺盐酸盐16.9 g，丙酮二羧酸18.3 g和醋酸钠10 g，在室温下搅拌2天，加入500 mL水和碳酸钾溶液，以乙酸乙酯萃取分液。有机相洗涤后干燥，减压浓缩后得到8.7 g的6a。

式6

2 制备有机含氟试剂

在氟化学领域，三氟乙胺盐酸盐可作为含氟试剂制备大量含氟精细化学品，如以三氟乙胺盐酸盐制备三氟重氮甲烷。

2.1 制备三氟重氮甲烷

三氟乙胺盐酸盐可转化为三氟重氮甲烷，从而可以得到含氟烷烃及杂环化合物，下面是以三氟乙胺盐酸盐为原料制备的三氟重氮甲烷在合成反应中的数个应用。

天津大学的马军安等人［10］合成了一系列的三氟甲基吡唑类化合物。三氟甲基取代吡唑是具有多种生理活性的重要结构单元，因此其在制药领域有着重要的应用价值。例如，Ryanodine受体触媒剂DP－23;MV病毒的抑制剂16677;非甾体抗炎药Celebrex。合成三氟甲基取代吡唑类化合物的常见方法是利用三氟甲基β－二酮与肼及其衍生物的缩合反应。马军安等人发明的方法是先由三氟乙胺盐酸盐制备得到三氟甲基重氮乙烷，再与2－芳基－1－乙烷在催化剂作用下合成三氟甲基吡唑类化合物7a(式7)，该方法具有操作简单、反应条件温和、收率高、底物普适性好、原子利用率高的优点。具体合成方法，如合成5－(4－甲基苯基)－3－三氟甲基－1H－吡唑7b:在反应瓶中秤入0.46 g(2.0 mmol)Ag2O，0.20 g(2.0 mmol)KOAc，0.011 g(0.1 mmol)DABCO，置换氩气3次后，加入4.0 mL干燥的二氯甲烷，0.12 g(1.0 mmol)的 2－(4－甲基苯基)乙炔，置于室温下搅拌2 h，然后通入现场生成的三氟甲基重氮甲烷气体(CF3CHN2，由 0.68 g ，5.0 mmol的三氟乙胺盐酸盐溶解于20 mL水中，向其滴加0.41 g，6.0 mmol的 NaNO2溶液制备而来)，约通气3 h，完毕后于室温下搅拌20 h。TLC检测反应完全，向体系中加入20 mL的乙酸乙酯和20 mL水，分液，水相以20 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，经40 mL水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，柱层析得到0.2 g目标产物7b，收率90%。

式7

4－三氟甲基哌啶在药物设计中是非常有效的构建模块，近几十年来应用其已成功合成了40多种生物活性衍生物，如强力的多巴胺D3受体抑制剂、分泌酶抑制剂等等，特别是其中的三氟甲基能影响蛋白配位基的疏水性，增强链活性。乌克兰国家科学院有机所的Artamonov等人研究发现4－三氟甲基哌啶8e的异构类似体8d和8d'同样具有非常广泛的药用价值［11］，其合成的关键在于由三氟乙胺盐酸盐制取的三氟甲基重氮甲烷和N－苯基顺丁烯二酰亚胺环加成，合成工艺见式8。将三氟乙胺盐酸盐54.5 g(790 mmol)溶解于200 mL水中，缓慢滴加(～5～7 h)至溶有 106.7 g NaNO2(790 mmol)、200 mL 水和200 mL十二烷的混合溶液中，产生的三氟甲基重氮甲烷在氩气的吹送下经过无水硫酸镁干燥管，通入溶有N－苯基顺丁烯二酰亚胺29.6 g(158 mmol)的400 mL二氯甲烷中，搅拌。反应后，将反应液旋转蒸发溶剂得到产物8a为白色固体47.0 g(158 mmol)，收率接近100%，核磁测定纯度～90%，不作纯化，直接在真空、150℃下加热反应得到8b和8b'，经过手性分离后，再分别以LiAlH4还原，催化氢化得到4－三氟甲基哌啶8e的异构类似体8d和8d'。

氮杂环丙烷在有机合成中是一种非常有用的手性合成砌块，可以作为反应的中间体合成多种含氮衍生物和生物活性物。而包含三氟甲基的氮杂环丙烷更能增加分子的稳定性、疏水性和分子活性。法国国立应用科学学院里昂分校的Chai等［12］研究以手性质子酸催化对映选择性地合成含三氟甲基的氮杂环丙烷，同样是利用三氟乙胺盐酸盐和亚硝酸钠现场制取的三氟甲基重氮甲烷为反应原料，反应见式9。制备三氟甲基重氮甲烷的条件为三氟乙胺盐酸盐和亚硝酸钠在溶剂为甲苯 ∶水=30∶1中，反应温度0℃，搅拌1 h。当投料比为9a∶对甲氧苯胺∶CF3CHN2=1∶1∶2，催化剂 9b(10 mol%)中 R为2，4，6－iPr3－C6H2时，反应3 h，得到产物比cis－9c ∶trans－9c∶9d=18∶1∶2，cis－9c的分离收率82%。

式8

式9

美国RIGEL制药公司以三氟重氮甲烷合成含三氟甲基的环丙烷10b［13－15］，其结构中还包括硼酸酯保护基和N－亚氨基二乙酸(MIDA)基团，此类环丙烷可以与含卤芳基化合物开发出多种药物中间体10c(如可合成蛋白激酶C抑制剂，PKC)，收率高、立体选择性好(式10)。制备三氟重氮甲烷的方法为:将4.6 g NaNO2(66 mmol)溶于10 mL水中，加至溶有三氟乙胺盐酸盐8.1 g(60 mmol)、乙醚45 mL和水25 mL的0℃混合溶液中，密闭反应容器，搅拌反应，升温至室温下反应3 h，反应后检测得到三氟重氮甲烷3.32 g，收率约50%。不作进一步纯化，将含三氟重氮甲烷的乙醚混合物直接与乙烯硼酸MIDA酯10a反应得到产物10b。

式10

乌克兰基辅大学的Mykhailiuk等人［16］应用由三氟乙胺盐酸盐产生的三氟重氮甲烷与烯烃一步反应得到三氟取代的相应环丙烷11a和11a'，工艺见式11。此类环丙烷在天然和生物活性分子中是一个重要的结构单元，特别是三氟甲基的存在给予了该分子独特的化学和生物活性。该环丙烷通用的合成方法为三氟乙胺盐酸盐水溶液滴加到0℃下搅拌的亚硝酸钠溶液中，随即产生三氟重氮甲烷气体，经由氩气吹送至无水硫酸镁干燥后，通入含烯烃和催化剂的反应器中，通常需消耗5～10倍量的三氟乙胺盐酸盐，反应时间一般为5～12 h。反应后以乙醚溶解，加5% 的KMnO4水溶液除去未反应的烯烃，再水洗、干燥、浓缩，经过精馏或柱层析得到各类三氟甲基取代的环丙烷11a和11a'。

式11

2.2 其他含氟试剂

杜邦公司的Bruening开发了一种制备2－氨基－N－(2，2，2－三氟甲基)乙酰胺及其盐酸盐的方法［17］，其工艺是含氨基保护基团(如苄氧羰基，叔丁氧羰基BOC等 )的甘氨酸在N，N'－羰基二咪唑(CDI)的作用下与三氟乙胺盐酸盐形成含氨基保护基和三氟甲基的乙酰胺，例如12c，再脱去氨基保护基形成2－氨基－N－(2，2，2－三氟甲基)乙酰胺。具体工艺如式12:将 N，N’－羰基二咪唑8.2 g(50.5 mmol)缓慢加入至N－苯甲氧羰基甘氨酸10 g(47.8 mmol)的醋酸异丙酯(100 mL)悬浊液中，加入时间大于14 min。加料完毕，搅拌1 h后，缓慢加入 4.84 g(47.8 mmol)三乙胺和 6.8 g(50.2 mmol)三氟乙胺盐酸盐，加料时间大于25 min，保持体系温度不高于30℃。加入50 mL水和25 mL醋酸异丙酯，萃取分离，有机相以50 mL盐酸(1 mol/L)、50 mL水、50 mL饱和碳酸氢钠和50 mL盐水依次洗涤后，无水硫酸钠25 g干燥过夜。过滤得到的有机相，加入10% 的碳载钯1 g，配以氢气气囊反应2 h后，升温至50℃，反应4 h。在氮气保护下冷却至室温，过滤，得到的滤液通入HCl气体直至体系pH降为1～2，随后在30～35℃下通入氮气使体系pH升为4～6，冷却至＜5℃下过滤，将滤饼以醋酸异丙酯洗涤后60℃真空干燥，得到7.75 g灰白色固体12d，收率84%。

式12

西南大学的Gao等人开发出新型的不对称反式曼尼希反应催化剂［18］，可以催化醛类和N－氨基保护的亚胺反应生成N－氨基酰基亚胺。此类催化剂以四氢吡咯为基础，包含3个协同结构:二级胺基团、氢键供体和α位上的硅基烷醚基，如13d，是由三氟乙胺盐酸盐为原料合成(式13)。首先13a和二氯硫化碳反应得到13b。在冰浴下配置三氟乙胺盐酸盐二氯甲烷溶液，三氟乙胺盐酸盐 0.3 g(2 mmol)，三乙胺0.3 mL(2.2 mmol)溶解于10 mL二氯甲烷中。加入0.9 g(2 mmol)的13b后，加热至30℃，搅拌5 h，以30 mL二氯甲烷稀释，饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，经干燥浓缩后得到粗品13c，再经柱层析分离收到0.5 g纯品13c，收率51%。13c再以过量三氟乙酸水解可得到目标催化剂13d。

式13

3 制备兽药

三氟乙胺盐酸盐也可合成兽药。如动物保健公司梅里亚制备了一系列崭新的莫能菌素衍生物［19］，能预防和治疗由寄生虫或细菌，如球虫、疟原虫、支原菌等引起的动物疾病。目前，该发明已用于杀灭动物体内和周围的球虫、人类间接感染的疾病如疟疾。三氟乙胺盐酸盐可合成莫能菌素衍生物14b(式14)。具体方法:先由莫能菌素(monensin)的钠盐经高氯酸水解得到莫能菌素14a，再将502.2 mg莫能菌素14a(0.75 mmol)和123.1 mg 1－羟基苯并三唑(HOBT，0.9 mmol)溶于3 mL的四氢呋喃中，在5℃下搅拌30 min，加入189.5 mg二环己基碳二亚胺(DCC，0.9 mmol)后搅拌1 h，添加含136 mg三氟乙胺盐酸盐(0.98 mmol)、110 μL(0.98 mmol)N－甲基吗啉和2 mL四氢呋喃的混合溶液，在室温下搅拌3 d，将反应物旋蒸干燥后得到的粉末经6 mL乙酸乙酯溶解后，滤去杂质，有机相以10%柠檬酸溶液:饱和碳酸钠溶液和蒸馏水依次洗涤后，干燥浓缩的固体经硅胶柱分离后得到100 mg目标产物14b，收率18%。

式14

4 结论

综上所述，三氟乙胺盐酸盐在农药和氟化工领域中应用非常广泛，所以对其进行更深一步地研究、探索新的制备工艺，将会给企业带来很大的经济效益。而且三氟乙胺盐酸盐的稳定高产，更加方便其下游含氟系列产品的开发。

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