环孢素A联合激素治疗儿童难治性肾病综合征疗效观察

王 萍，张建君，任榕娜

难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome，RNS)是指肾上腺皮质激素耐药(steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS)、激素依赖(steroid-dependent nephrotic syndrome，SDNS)及频繁复发(frequent relapse nephrotic syndrome，FRNS)的肾病综合征，治疗颇为棘手。2007年1月至2012年6月，我院采用环孢素A(cyclosporine A，CsA)联合激素治疗了23例儿童难治性肾病综合征，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 接受CsA联合激素治疗的RNS患儿23例，其中男15例，女8例，均符合中华医学会儿科肾脏病学组制定的难治性肾病诊断标准［1]，年龄2.3～15岁，病程6～87个月。按临床类型分为3个组，其中SRNS组(足量激素治疗8周仍不能完全缓解)12例，SDNS组(激素停用或减量后1个月内复发，重复2次以上)5例，FRNS组(激素治疗完全缓解后6个月内复发≥2次，或12个月内复发≥3次)6例，排除继发性肾病综合征。20例在应用CsA前行肾活检，其中微小病变型肾病(minimal change nephropathy，MCN)11例，系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MSPGN)3 例，膜性肾小球肾炎(membranous glomerulonephritis，MGN)2例，局灶性节段性肾小球硬化(local segmental glomerulosclerosis，FSGS)4 例。

1.2 治疗方案 采用CsA联合小剂量激素治疗方案。CsA初始剂量4～6 mg/(kg·d)，分2次空腹口服。1周后监测血药浓度，维持谷浓度在100～200μg/L。诱导期用药3～6个月，然后每2～4周减少用量的25%，用量减至1.0～2.5 mg/(kg·d)时维持治疗6～24个月。同时给予泼尼松1.5 mg/(kg·d)早餐后顿服，8周后，根据病情减至最小量5～10 mg/d维持治疗。同时行抗凝、控制血压、保护胃黏膜、预防骨质疏松等治疗。患儿家属均签署治疗知情同意书。

1.3 观察指标 用药期间定期行血、尿常规、肝肾功能、血电解质、血白蛋白、血脂、24 h尿蛋白定量检查和CsA血药浓度监测。同时观察CsA的不良反应。

1.4 疗效判断 完全缓解(CR):临床症状消失，尿蛋白阴性，24 h尿蛋白＜0.2 g，肾功能正常;部分缓解(PR):临床症状消失，尿蛋白+～++，24 h尿蛋白 ＜50 mg/kg;无效:临床症状无改善，尿蛋白≥+++，24 h尿蛋白＞50 mg/kg，肾功能无变化或恶化;复发:CR或PR患儿的蛋白尿水平升高50%，或再次出现肾病综合征。

1.5 统计学处理 应用SPSS 10.0统计软件，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

CsA治疗时间均＞6个月，平均(10.8±9.6)个月。CR 13 例(56.5%)，PR 7 例(30.4%)，无效3 例(13.1%)。

2.1 治疗前后血及尿生化指标比较 经CsA治疗，患儿的24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白及血胆固醇与治疗前相比，差异有统计学意义(P＜0.05);肝、肾功能与治疗前相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 CsA联合激素治疗不同临床类型患儿的效果

不同临床类型CsA治疗的CR率、PR率无明显差异，但SRNS组达到完全缓解时间较SDNS、FRNS组长，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 CsA联合激素治疗不同临床类型患儿的效果

2.3 CsA联合激素治疗不同病理类型患儿的效果20例行肾活检患儿中，不同病理类型对CsA联合激素治疗的CR率、PR率差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 CsA联合激素治疗不同病理类型患儿的效果［例(%)]

2.4 CsA联合激素治疗对血胆固醇的影响 以血胆固醇9.0 mmol/L为界，将23例患儿分为2组。经经治疗后，2组血胆固醇与治疗前相比，均明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但2组CR率、PR率比较差异无统计学意义。见表4。

表1 CsA治疗前、后血及尿生化指标比较(±s)

表1 CsA治疗前、后血及尿生化指标比较(±s)

注:CsA:环孢素A;ALT:谷丙转氨酸;Cr:肌酐;BUN:血尿素氮;ALb:白蛋白;TC:总胆固醇;与治疗前比较a P＜0.05

时间 24 h尿蛋白［mg/(kg·d)] ALT(U/L) Cr(mmol/L) BUN(mmol/L) ALb(g/L) TC(mmol/L)治疗前 3.26 ±2.13 28.98 ±18.69 57.32 ±28.67 6.47 ±3.25 26.73 ±13.52 9.87 ±5.34治疗后 0.78 ±1.39a 37.36 ±29.47 49.06 ±35.23 5.93 ±2.87 37.61 ±10.79a 5.27 ±3.69a

表4 CsA联合激素治疗对血胆固醇的效果

2.5 复发情况 缓解后的20例患儿中13例(65%)复发。9例为感染所致，抗感染治疗后，7例CsA单独加量，2例CsA和激素同时加量后均再次缓解;4例复发由CsA减量引起，CsA加量后2例再次缓解，2例无效换其他药物治疗。

2.6 不良反应 血肌酐升高≥30%者5例(21.7%)，CsA适当减量后［每次调整 0.5～1.0 mg/(kg·d)] 降至正常;肝功能异常8例(34.8%)，经保肝治疗后恢复正常;CsA用药过程中新发高血压4例(17.4%)，经降压治疗后降至正常;多毛13例(56.5%)，齿龈增生3例(13.0%)，CsA减量或停药后症状减轻。以上不良反应均未影响CsA的继续使用。

3 讨论

文献报道［2]，CsA联合皮质激素治疗可显著提高SRNS患儿的缓解率，改善SDNS和FRNS患儿对激素的依赖性，减少激素的用量，减少复发。本研究结果也显示，加用CsA治疗后，患儿24 h尿蛋白定量及血胆固醇较单用激素治疗明显降低，血浆白蛋白显著升高。研究还显示，CsA对不同临床类型的治疗有效率无明显差异，但SRNS组较SDNS、FRNS组达到完全缓解所用时间长，这可能是因为CsA治疗RNS的疗效与患儿既往对肾上腺糖皮质激素的敏感性有关［3]。

Sabry等［4]认为，CsA治疗RNS的疗效与肾活检病理类型密切相关，MCN和MSPGN缓解率最高，MGN次之，FSGS最低。本研究中，CsA治疗不同病理类型的有效率无明显差异，这可能与病例数少有关，但同时也提示对单用激素治疗效果不好的MGN和FSGS患儿，加用CsA能增加临床缓解率，减低尿蛋白。

Ingulli等［5]认为CsA具有高度亲脂性，易与血浆胆固醇结合，降低高血脂患儿的治疗活性和毒性，建议当胆固醇相当高且对CsA反应不佳时，为达到肾病缓解，可增加CsA用量到10～12 mg/(kg·d)。本研究中，在相同的血药浓度下，CsA对胆固醇＞9.0 mmol/L患儿的缓解率与胆固醇≤9.0 mmol/L的缓解率无显著差异。提示在CsA的治疗中虽需要个体化用药，但维持有效的血药浓度即可，不宜长时间大量使用，以免增加CsA的毒性作用。

本研究中治疗缓解后的20例患儿中13例(65%)复发，主要由感染和CsA减量所致，经抗感染治疗和CsA加量后11例(84.6%)再次缓解，2例(15.4%)对再次使用CsA呈现抵抗。提示治疗过程中除应积极预防感染外，还应注意当CsA诱导缓解结束后应缓慢减量，建议当用量减至最小量1.0～2.5 mg/(kg·d)时维持治疗6～24个月。

本研究中未出现严重的不良反应。治疗过程中血肌酐升高≥30%者5例(21.7%)，经CsA适当减量后均降至正常，提示CsA 4～6 mg/(kg·d)，连续用药3～6个月后逐渐减量是相对安全的。但因本研究未重复肾活检，所以无法从病理上确定有无CsA所致的肾毒性发生。

综上所述，CsA治疗儿童难治性肾病安全、有效。但由于本研究病例较少，观察、随访时间短，研究对象也未进行基因检测和重复肾活检，所以得出了初步结论，进一步确证还有赖于多中心、大样本的临床资料分析研究。

［1] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗［J] .中华儿科杂志，2001，39(12):746-749.

［2] Griveas I，Visvardis G，Papadopoulou D，et al.Effect of cyclosporine therapy with low doses of corticosteroids on idiopathic nephritic syndrome［J] .Artif Organs，2010，34(3):234-237.

［3] Hamasaki Y，Yoshikawa N，Hattori S，et al.Cyclosporine and steroid therapy in children with steroid-resistant nephrotic syndrome［J] .Pediatr Nephrol，2009，24(11):2177-2185.

［4] Sabry A，El-Husseini A，El-Dahshan K，et al.Single-center experience with cyclosporine for treatment of idiopathic minimal change nephrotic syndrome in children［J] .Iran J Kidney Dis，2009，3(3):127-135.

［5] Ingulli E，Tejani A.Severe hypercholesterolemia inhibits cyclosporin A efficacy in a dose-dependent manner in children with nephrotic syndrome［J] .JAm Soc Nephrol，1992，3(2):254-259.