某院住院患者他汀类药物使用情况调查与分析

曹尉尉，吴 杲，蒋 红，吴汉斌，胡云英

大量流行病学研究、病理研究和前瞻性随机临床试验结果证实，血脂异常是心脑血管疾病的重要危险因素，血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)水平升高可以促进动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，尤其LDL-C升高是以动脉粥样硬化为病理基础的缺血性心血管病发生、发展的必备条件，因此，血脂异常是近年来心血管疾病预防领域的研究重点之一［1-2]。近年来的临床研究证实［3]，对于缺血性脑血管患者，应用他汀类药物进行调脂治疗，能显著减少再次发生脑卒中的风险。在心血管疾病的各种指南中均强调规范化应用他汀类药物，但临床情况并不乐观，未按2007年确定的《中国成人血脂异常预防指南》(以下简称“指南”)实施他汀类药物治疗的因素很多，在排除患者的因素外，笔者对某三甲医院住院患者他汀类药物的使用情况及其与“指南”的差距进行了调查和分析。

1 资料与方法

1.1 调查内容与方法 某三甲医院2013年1月1日至12月31日全部住院患者中，应用他汀类药物的患者共2 561例。通过查阅病历，了解患者的基本情况(年龄、性别)、心血管病的危险因素(吸烟、高血压、糖尿病、冠心病早发家族史)、动脉粥样硬化疾病(冠心病、脑卒中、周围血管疾病)以及心血管介入治疗、手术史等，记录患者身高、体质量、空腹血糖、血脂、尿蛋白、肝肾功能等检查结果，了解他汀类药物应用情况。

1.2 患者危险分层和他汀类药物应用情况 根据“指南”确定的危险分层和起始标准，将患者分为极高危、高危、中危和低危，再根据危险分层和血脂指标，判断其是否应该进行他汀类药物治疗，统计根据“指南”应该给予他汀类药物治疗的实际情况(使用的比例、剂量、疗程、不良反应)，分析停药或未用他汀类药物的原因。

2 结果

2.1 患者基本情况 2 561例患者中，心内科788例(30.77%)，神经内科 692 例(27.02%)，消化内科243 例(9.49%)，呼吸内科 358 例(13.98%)，ICU 267 例(10.43%)，外科 213 例(8.32%)。以心脑血管疾病住院的患者共1 480例(以心内科、神经内科、干部病房计)，占57.79%。其中男性786例(53.10%)，女性 694 例(46.90%);40 岁以下 151例(10.21%)，40～50岁227例(15.32%)，50～60岁316例(21.33%)，60 ～70 岁321 例(21.72%)，70 ～80岁328例(22.13%)，80岁以上137例(9.29%)。具有心血管疾病危险因素的疾病分布(病种有重叠):高血压2 149例(83.91%)，冠心病(含心肌梗死)2 085 例(81.41%)，糖尿病1 632 例(63.73%)，脑卒中1 857 例(72.51%)，肥胖 1 027(40.11%)，外周血管疾病763例(29.79%);无心血管危险因素疾病738例(28.82%)。具有完整危险分层和血脂指标资料者仅1 487例(58.06%)，其中极高危162例(10.89%)，高危 852 例(57.30%)，中危 117 例(7.89%)，低危 356 例(23.94%)。

2.2 与“指南”中起始治疗标准的比较 根据病历资料，在进行他汀类药物治疗的患者中，有1068例(41.70%)在开始服用他汀类药物时没有血脂检测项目或者只在服用他汀类药物期间有1项检测血脂项目记录;有1 493例患者在入院时进行了血脂检测并可以对其进行血脂危险分层，占58.30%。入院时有血脂检测项目，但血脂＜2.07 mmol/L的有228例(8.90%);开始调脂治疗时血脂符合“指南”药物治疗标准的1 265例(49.39%)，占具有完整危险分层和血脂指标资料的84.73%。其中 LDL-C≥4.92 mmol/L 的 136 例(10.75%)，≥4.14 mmol/L 的 271 例(21.42%)，≥2.60 mmol/L的 368例(29.09%)，≥2.07 mmol/L的 490例(38.74%)。

2.3 他汀类药物临床应用情况 符合“指南”治疗标准、接受他汀类药物治疗的1 265例患者中，他汀类药物临床应用情况见表1。他汀类药物治疗后的目标分别为 LDL-C≥4.92 mmol/L者降为 ＜4.14 mmol/L;≥4.14 mmol/L 者降为 ＜3.37 mmol/L;≥2.60 mmol/L 者降为 ＜ 2.59 mmol/L;≥2.07 mmol/L者降为＜2.07 mmol/L。强化他汀类药物治疗是指其治疗剂量为:阿托伐他汀40 mg、辛伐他汀20 mg、氟伐他汀80 mg、瑞舒伐他汀20 mg。

表1 符合“指南”治疗标准的1 265例患者他汀类药物应用及相关情况(例)

2.4 服用他汀类药物后的不良反应 2 561患者中，从病历记录中发现有疑似他汀类药物不良反应者458例(17.88%)，其中恶心26例，消化不良35例，胃痛腹痛14例，腹泻37例，肝功能异常56例，肌肉疼痛3例，头痛42例，失眠176例，抑郁67例，精神失常2例。

2.5 服用的其他药物与他汀类药物相互作用的情况 通过查阅所有研究对象的病历，患者在住院期间服用的其他药物，理论上与他汀类药物有相互作用发生情况(同一患者可发生2种以上相互作用的药物)的2 119例次。其中与贝特类药物、氟康唑、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地高辛、胺碘酮、普罗帕酮、氯沙坦、硫氮桌酮、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、华法林、咪达唑仑、舍曲林、皮质激素类、奥美拉唑、兰索拉唑、莫沙必利、多潘立酮有药物相互作用的分别有 402、5、6、9、7、152、65、12、93、38、82、263、272、18、97、28、94、47、244、86、58、41例次。

3 讨论

关于他汀类药物在防治心脑血管疾病中的作用，理论上认为可通过3种途径阻止或减少动脉粥样硬化病变的发生和进展:(1)降低血液中LDL浓度，减少LDL进入血管壁内;(2)保持良好的血管内皮功能，屏阻LDL进入;(3)促进胆固醇逆向转运，加速血管壁内胆固醇回流至肝脏。然而，目前仅第1种措施实施于临床，后2种措施尚处于研究阶段。所以，强化降低血LDL-C是最有效的防治动脉粥样硬化性疾病的措施［4-6]。大量研究证实，他汀类药物不仅能够调节血脂，同时无论是稳定性冠心病患者还是急性冠脉综合征患者，均可减少其心脑血管疾病事件发生，延长患者生命。他汀类药物还具有广泛的心血管系统作用，包括改善内皮细胞功能、抑制平滑肌细胞增生、血小板聚集、抑制微血管的炎症反应等。

本研究显示，某院应用他汀类药物的住院患者主要集中在心内科、神经内科，占57.79%，这与心脑血管疾病患者的分布有关;在这些住院患者中，按照“指南”先行血脂检测，符合治疗标准的有1 265例，另有228例不符合治疗标准的也使用了他汀类药物进行调脂治疗。原因可能是，新的调脂共识强调他汀类药物在心脑血管疾病中的重要性，国外多项临床试验结果也提示LDL-C＜2.07 mmol/L的患者应用他汀类药物仍有益处［5]。本研究中有1 068例患者没有进行血脂检测就进行了他汀类药物治疗，原因可能是这部分患者不是首次诊断为心脑血管疾病，或者入院时已经开始了他汀类药物的治疗，或是医生认为没有必要进行血脂检测，凡心脑血管疾病均可使用他汀类药物防治。

在符合“指南”进行他汀类药物治疗的1 265例患者中，根据血脂异常危险分层，他汀类药物治疗后达到治疗目标值的共34例，仅占2.69%。原因是，几乎所有患者住院病因均非血脂异常，而是其他疾病，因此住院期间的他汀类药物治疗仅是多种疾病治疗的一个方面，而不是住院的首要目的;另外，大多数患者由于住院时间受限，致使调脂治疗疗程不足，异常LDL-C没有达标即出院;不排除医生没有按照“指南”进行规范的调脂治疗，对有些患者的他汀类药物治疗不合理，诸如剂量太低或太高、品种不合理、药物相互作用等。在1 265例符合“指南”治疗标准的患者中，有186例(14.70%)接受的他汀类药物剂量超过说明书的普通剂量，临床属于高剂量他汀类药物治疗，且在各危险分层级别间没有明显区别。原因是，医生强调调脂治疗达标的重要性，或者只是跟进患者前期调脂方案。有些医生认为，调脂治疗必须使LDL-C降到很低的水平才能确保心血管疾病的风险降到最低，但大剂量他汀类药物使用有安全性问题，而且血脂水平不会因剂量的增大而成比例降低，超常规大剂量应用他汀类药物的不良反应发生率明显增加，并可能导致极少数患者产生严重不良反应［4，7]。另外，一直以来都有对过低LDL-C水平的种种担忧，从而引发低胆固醇水平风险(如认知功能、自杀倾向和肿瘤等)的争论，特别是低胆固醇水平与肿瘤风险的争论［8-9]。

“指南”要求临床在启用他汀类药物治疗时检测肝转氨酶(ALT、AST)和 CK［1]，治疗期间还要定期监测这些指标。但在本研究中，仍有1 072例符合“指南”标准用他汀类药物治疗的患者住院期间未行肝功能检测，占84.74%。这可能是因为2012年美国食品药品管理局(FDA)官方网站发布信息，建议删除他汀类药物原有说明中关于“服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐“只有当临床上需要时才检测肝酶”。有研究表明［10]，他汀类药物所致的严重肝损害罕有发生，且是不可预测的，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。

本研究中，2 561例患者中458例出现了不良反应，占17.88%。其中，肝功能损害和肌病59例，占总不良反应的12.88%;消化系统症状112例，占不良反应的24.45%;中枢神经系统的不良反应为287例，占不良反应的62.66%，这与文献报道的有较大区别［11]。分析原因，本研究认定的不良反应是回顾性的，是根据临床表现或可疑表现来确认或分析是否为不良反应，而临床应用的药物很多，临床疾病又很复杂，因此本研究认定的不良反应有较大的不确定性。本研究发现，中枢神经系统的不良反应较多，这类不良反应在我国至今没有引起临床关注。国外对他汀类药物对神经的系统影响一直存有争议［12-13]，加拿大、美国、英国等均报道有中枢神经系统的不良反应，因此建议对他汀类药物对中枢神经系统的影响引起重视。

由于血脂异常是代谢综合征异常出现的症状之一，心血管疾病同时存在许多疾病症状，因此临床调脂治疗的同时需要使用其他许多药物，这些药物会与他汀类药物发生相互作用。本研究中有22种(类)药物与他汀类药物存在相互作用的可能，这是导致他汀类药物治疗的安全性顾虑的重要因素［14-15]。从本研究的样本看，60岁以上患者使用他汀类药物的比例较大，该类患者普遍基础疾病多，用药复杂(有的平均用药在8种以上)，与他汀类药物合用，相互作用较多，准确调整他汀类药物的剂量难度较大［16-17]。

还需说明的是，我国2007年制定的“指南”有些方面需要及时更新和调整。他汀类药物在有效调节血脂的同时，还具有改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、延缓动脉粥样硬化程度、抗炎、保护神经、抗血栓等作用［2，18]。因此已经不能仅把他汀类药物看成是调脂药或降脂药，而应看作是抗动脉粥样硬化的药。如果患者不是严重营养不良或者血脂水平过低，从理论上讲，只要患者有动脉粥样硬化都要服用他汀类药物。如高血压患者，不管其血脂水平如何，联合使用他汀类药的物降压效果优于单用降压药。多数医生也认为，他汀类药物是一个没有疗程的药物，类似于阿司匹林，只是有禁忌证的患者不适宜服用［2，18]。

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