丙戊酸引起体质量增加的相关性研究

张存玲 王焕荣 韩 冰

郑州人民医院 郑州 450003

癫痫是一种常见的神经系统疾病。目前仍以药物治疗为主。丙戊酸目前应用广泛，国内外许多研究发现丙戊酸可以引起体质量增加，丙戊酸引起的体质量增加是否与其剂量或血药浓度有关，为了准确研究其相关性，我们对既往未服用过任何AEDs、服药前体重指数小于25的新诊断的青春期及育龄期女性癫痫患者进行了半年的前瞻性研究。

1 研究对象

1.1入选标准（1）在我院癫痫门诊就诊并确诊为癫痫的患者。（2）年龄10～40岁。（3）既往未服用过 AEDs。（4）排除颅内占位性病变和其他神经系统进行性疾病。（5）无内分泌疾病。（6）未服用避孕药及影响内分泌的药物。（7）体重指数＜25。

1.2排除标准（1）既往服用过AEDs。（2）年龄＜10岁，或＞40岁。（3）患有严重的脑器质性疾病、精神疾病、严重智能障碍及其他进行性疾病者。（4）患有内分泌疾病者。（5）妊娠期或哺乳期妇女。（6）体重指数≥25。（7）参与体质量改变有关的活动与治疗，如使用雄激素、生长激素、抗精神病药物等。（8）患有与体质量改变有关的疾病，如恶性肿瘤。（9）不能定期随诊者。

1.3研究对象2008－02—2012－06就诊于我院癫痫中心并符合上述标准的癫痫患者60例。采用2001年国际抗癫痫联盟制定的癫痫发作分类标准进行分类，60例病人均为女性，年龄10～40岁，平均（22.73±9.00）岁；病程15d～15a，平均（3.19±4.23）a。发作类型：复杂部分性发作（CPS）4例，部分继发全身性发作（STC）22例，全身强直－阵挛性发作（GTCS）34例。60例病人均行CT或（和）MRI检查，20例（33.33%）异常：局部软化灶12例，钙化灶6例，脱髓鞘2例。60例患者均行脑电图（EEG）或视频脑电图（VEEG）检查，其中30例（50.00%）异常：癫痫样放电20例，慢波10例。

2 研究方法

2.1观察方法在征得患者及家属同意下，让符合入选标准的病人服用丙戊酸镁缓释片，起始剂量0.25g，2次／d，服药后无发作，原服药量继续治疗，若仍有发作，则增加剂量直至无发作。在服药前、服药3个月、服药6个月分别测定身高、体质量，计算出体重指数、脂肪百分比，比较服药前与服药后3个月、6个月的体重指数、脂肪百分比有无差异，并对体质量增加与丙戊酸剂量、血药浓度进行相关性分析。

身高的检测为被检测者身体直立，双眼平视前方，头颅枕骨，臀部高点和足后跟三点成一直线，读取数据精确至0.1 cm。体质量检测为被检测者只着内衣，站立于体重计上，读取体质量数据精确至0.1kg，体重指数（Body massive index，BMI）以体质量／身高2（kg／m2）来计算。根据1999年亚太地区诊断标准，以BMI＞25kg／m2者为肥胖。计算BMI、脂肪百分比，BMI、脂肪百分比及腰臀比均计算到小数点后两位，脂肪百分比＝1.2×体重指数＋0.23×年龄－5.4。女性正常20%～30%，若超过30%，则视为肥胖。每次均使用同一台体重计、同一软尺，由同一人测定。血药浓度由我院化验室测定。

2.2统计学方法应用SPSS 10.0软件包对数据进行处理。记量资料采用平均数±标准差，采用配对资料t检验。检验水准α＝0.05。相关性分析采用Pearson相关。

3 结果

本组60例均完成观察。60例病人服药3个月时54例（90.00%）出现体质量增加，8例（13.33%）BMI＞25，14例（23.33%）脂肪百分比＞30%。服药6个月时56例（93.33%）出现体质量增加，12例（20.00%）BMI＞25，18例（30.00%）脂肪百分比＞30%，56例体质量增加的患者中40例（71.43%）有食欲增加现象。

3.1 60例病人服药前、服药3个月和6个月各项指标变化见表1。

表1 60例患者服药前、服药3个月和6个月各项指标变化

3.2服药6个月时VPA剂量与体质量增加的相关性分析对服药6个月时VPA剂量与体质量增加进行相关性分析，相关系数为－0.20，P＝0.30＞0.05，体质量增加与 VPA剂量无关。

3.3服药6个月时VPA浓度与体质量增加的相关性分析对服药6个月时VPA浓度与体质量增加进行相关性分析，相关系数为－0.02，P＝0.93＞0.05，体质量增加与 VPA浓度无关。

4 讨论

国外学者报道服用VPA的癫痫患者中，15%～70%的患者出现体质量增加，我们的研究发现60例病例中28例（93.33%）出现体质量增加，比报道的略高，可能与病例数过少有关。

我们发现服用VPA后患者体质量逐渐增加，直至研究结束服药6个月时，而脂肪百分比也在逐渐增加，说明体质量的增加主要是脂肪含量的增加。Biton等［1］研究发现服用VPA后体质量开始明显增加的时间是服用VPA后的第10周，且VPA引起的体质量增加为持续性，一直持续至第32周即研究结束时，与我们的研究结果基本一致。Martin［2］、Sherifa等［3］无论是把服用LTG组作为对照组，还是以安慰剂组作为对照组均得出了同样的结论。而Espinosa PS［4］对单独服用VPA年龄＜12岁癫痫患儿进行观察后发现服用VPA后患儿体质量无明显变化。这种研究结果的差异可能是由于丙戊酸对青春期前与青春期后的人群的体质量影响不同，体质量增加在青春期后更加明显。

丙戊酸引起的体质量增加与丙戊酸剂量及血药浓度无明显相关性。VPA引起体质量增加的原因可能为：（1）VPA可干扰肝脏胰岛素的代谢，使血清胰岛素水平升高，胰岛素促进脂肪合成导致肥胖。（2）丙戊酸对下丘脑产生影响。我们发现服用VPA后多数患者出现食欲增加，可能与VPA增强下丘脑的GABA受体作用有关。Demir［5］也发现服用丙戊酸后体质量增加的癫痫患者有食欲增强现象。（3）血糖的降低。血糖降低后可能刺激食欲，引起食欲增加，从而引起体质量增加。（4）VPA可以抑制脂肪酸的β2氧化，抑制脂肪酸代谢，使脂肪储存增加。丙戊酸引起的体质量增加与食欲增加可能有关，故建议服用丙戊酸后注意节制食欲，加强锻炼，避免引起体质量增加。

［1］Biton V，Mirza W，Montouris G，et al.Weight change associated with valproate and lamotrigine monotherapy in patients with epilepsy［J］.Neurology，2001，56（2）：172－177.

［2］Martin CK，Han H，Anton SD，et al.Effect of valproic acid on body weight，food intake，physical activity and hormones：results of a randomized controlled trial［J］.J Psychopharmacol，2008，113（12）：10－14.

［3］Sherifa A，Hamed F，Nadia M.States of serum leptin and insulin in children with epilepsy：Risk predictors of weight gain［J］.European Pediatric Neurology，2008，12（2）：14－19.

［4］Espinosa PS，Salazar JC，Yu L.Mendiondo Lack of valproic acid－associated weight gain in prepubertal children［J］.Pediatr Neurol，2008，39（3）：177－180.

［5］Demir E，Aysun S.Weight gain associated with valproate in childhood［J］.Pediatr Neurol，2000，22：361－364.