医药中间体4—OH环孢素生物转化制备技术研究的必要性

兰慧婷+++付建忠+++王志雄+等

[摘要] 近年来，病毒性肝炎感染相关死亡率持续增长，病毒性肝炎对患者的健康和生命危害极大，已经成为威胁人类安全最重要的传染性疾病，因此开发出一类具有新型抗病毒机制（亲环素抑制剂）的抗病毒药物成为全球研发热点。本文通过对已知药物环孢素的化学结构改造，降低或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，从而进一步开发新型免疫抑制药，以治疗病毒性肝炎。

[关键词] 病毒性肝炎；亲环素抑制剂；环孢素；抗病毒

[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03

亲环素是普遍分布的细胞内蛋白，具有高度保守性，通过对已知药物环孢素的化学结构改造，开发出具有新型抗病毒机制，对于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒药物，具有非常重要的意义。下面以丙型病毒性肝炎为例，简单介绍抗病毒药物研发的重要性。

1 病毒性肝炎的危害

丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，目前全球HCV的感染率约为3%，约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率将持续增长，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题[1]。

1.1 丙型肝炎的治疗

目前世界上用于丙型肝炎治疗的主要药物是干扰素（interferon，IFN）和利巴韦林的联合用药，对于常见HCV基因Ⅰ型患者的治疗效果为30%～50%。2011年5月美国FDA批准了两个抗HCV蛋白酶抑制剂新药Boceprevir和Telaprevir。新药将常见HCV基因Ⅰ型患者的治疗效果提高为60%-75%，但是新药非常容易产生抗药性，使用后短短数日，病毒株就产生了耐受性[2]。同时，药物会加重对患者产生副作用，如贫血、疲劳、恶心、头痛和味觉失真等。

1.2 丙型肝炎治疗的新进展

近年来，一系列作用于HCV复制周期的新型抗病毒药物不断被研究开发，除了NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等靶向HCV病毒成分的药物外，靶向宿主因素的亲环素抑制剂也正受到越来越多重视。亲环素抑制剂是通过对已知药物环孢素的化学结构改造，降低或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，开发出的一类具有新型抗病毒机制的药物[3]，具有高效、低毒、广谱、不易产生耐药性等优点，不仅对HCV具有很高的活性，而且对于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。

2 抗病毒新药的研发

环孢素产生免疫抑制活性的第一靶点是亲环素A[4]。环孢素与亲环素结合后再与钙调磷酸酶形成复合物才能产生免疫抑制作用，因此，对环孢素进行结构改造，保留其亲环素结合位点，去除钙调磷酸酶结合位点，使其不再产生免疫抑制活性，使得开发新型抗病毒药物成为可能[5-6]。同时，由于亲环素具有高度保守性，一般情况下不会产生变异，因此，环孢素衍生物以亲环素为药靶，HCV的变异对于环孢素衍生物不产生耐药性。

2.1 国际抗病毒新药的研发情况

目前，国际上知名度较高的在研亲环素抑制剂类药物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已分别进入Ⅱ、Ⅲ期临床。环孢菌素衍生物与传统抗病毒药及抗病毒新药蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂药物相比具有以下优点：①有效和广谱的抗病毒作用；②病毒难于产生抗药性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、分布、代谢、排除的药代动力学特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副作用；⑤临床证实其有效的抗病毒作用（单独用药、与利巴韦林联合用药、与干扰素联合用药）。

2.2 国内抗病毒新药的研发

我国目前唯一一家介入该领域药物研究的ZT公司，确定了备选药物STG-175。初步的体外活性评价显示，该药物具有最高的抗病毒活性，可达到上述在研新药的2～6倍。

目前Debio-025 Ⅲ期临床数据显示，1800例患者持续病毒学应答已超过76%，而STG-175的活性数据又远高于Debio-025（表1）。根据目前开发人员的经验，STG-175的上市不存在技术风险。项目组人员应紧紧盯住国家政策和Debio-025的进展状况，适时加快研究开发进度。同时应加强市场和研发情报的跟踪和分析，发挥场地的柔性化生产优势，规避风险。

NIM-811、Debio-025一般采用环孢素作为起始原料，经过12～15步化学合成加以制备，工艺的流程长、成本高。合成药物STG-175和SCY-635的重要医药中间体4-OH环孢素，亲环素抑制剂类药物采用4-OH环孢素作为起始原料，合成药物STG-175、SCY-635，可减少10步以上的化学合成步骤，表现出工艺流程短、收率高、成本低的特点，技术优势十分明显，由此可见，4-OH环孢素的生产制备，对于STG-175和SCY-635两种新药的批量生产和推广具有重要意义[7]。

目前，对4-OH环孢素的制备，普遍采用化学合成法，但采用化学合成法需要10步以上的工艺步骤，存在工艺步骤多、能耗高、成本高、对环境污染重、收率低等诸多问题，因此，对于4-OH环孢素的制备，如何简化工艺流程、降低能耗、减少污染、提高收率已成为该领域科研人员的重要研究课题之一。研发工艺路线短、能耗低、污染小、收率高的先进生产工艺已成为该领域技术发展的重要趋势之一。

近年来，现代生物技术正逐渐引入医药中间体制造行业。现代生物技术不仅改造传统化工产品及工艺，而且有研制新型化工产品的巨大潜力。生物转化法是充分利用现代生物技术，使外来化合物在生物体内经过一系列化学变化，形成最终产物的一种新的生产方法。与传统化学法相比，生物转化法具有以下优势。①工艺流程短：生物转化法的应用缩短了传统的工艺流程，使工艺更先进、更简便，可大大减少传统化学合成工艺的流程，提高产品收率，生产过程耗更低，成本更低。②对环境污染小：与传统化学合成方法相比，生物转化法的反应过程更加温和，对于一些毒性高、对环境污染大的药品，往往可以少用或不用，从而使生产过程更加环保、更加安全。

由于生物转化法可以有效避免传统化学合成法的诸多技术缺陷，因此，积极研发采用生物转化法制备4-OH环孢素的新技术，替代传统的化学合成工艺，符合4-OH环孢素制备领域的技术发展趋势，正成为4-OH环孢素制备领域的研究热点和重要方向。endprint

[摘要] 近年来，病毒性肝炎感染相关死亡率持续增长，病毒性肝炎对患者的健康和生命危害极大，已经成为威胁人类安全最重要的传染性疾病，因此开发出一类具有新型抗病毒机制（亲环素抑制剂）的抗病毒药物成为全球研发热点。本文通过对已知药物环孢素的化学结构改造，降低或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，从而进一步开发新型免疫抑制药，以治疗病毒性肝炎。

[关键词] 病毒性肝炎；亲环素抑制剂；环孢素；抗病毒

[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03

亲环素是普遍分布的细胞内蛋白，具有高度保守性，通过对已知药物环孢素的化学结构改造，开发出具有新型抗病毒机制，对于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒药物，具有非常重要的意义。下面以丙型病毒性肝炎为例，简单介绍抗病毒药物研发的重要性。

1 病毒性肝炎的危害

丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，目前全球HCV的感染率约为3%，约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率将持续增长，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题[1]。

1.1 丙型肝炎的治疗

目前世界上用于丙型肝炎治疗的主要药物是干扰素（interferon，IFN）和利巴韦林的联合用药，对于常见HCV基因Ⅰ型患者的治疗效果为30%～50%。2011年5月美国FDA批准了两个抗HCV蛋白酶抑制剂新药Boceprevir和Telaprevir。新药将常见HCV基因Ⅰ型患者的治疗效果提高为60%-75%，但是新药非常容易产生抗药性，使用后短短数日，病毒株就产生了耐受性[2]。同时，药物会加重对患者产生副作用，如贫血、疲劳、恶心、头痛和味觉失真等。

1.2 丙型肝炎治疗的新进展

近年来，一系列作用于HCV复制周期的新型抗病毒药物不断被研究开发，除了NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等靶向HCV病毒成分的药物外，靶向宿主因素的亲环素抑制剂也正受到越来越多重视。亲环素抑制剂是通过对已知药物环孢素的化学结构改造，降低或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，开发出的一类具有新型抗病毒机制的药物[3]，具有高效、低毒、广谱、不易产生耐药性等优点，不仅对HCV具有很高的活性，而且对于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。

2 抗病毒新药的研发

环孢素产生免疫抑制活性的第一靶点是亲环素A[4]。环孢素与亲环素结合后再与钙调磷酸酶形成复合物才能产生免疫抑制作用，因此，对环孢素进行结构改造，保留其亲环素结合位点，去除钙调磷酸酶结合位点，使其不再产生免疫抑制活性，使得开发新型抗病毒药物成为可能[5-6]。同时，由于亲环素具有高度保守性，一般情况下不会产生变异，因此，环孢素衍生物以亲环素为药靶，HCV的变异对于环孢素衍生物不产生耐药性。

2.1 国际抗病毒新药的研发情况

目前，国际上知名度较高的在研亲环素抑制剂类药物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已分别进入Ⅱ、Ⅲ期临床。环孢菌素衍生物与传统抗病毒药及抗病毒新药蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂药物相比具有以下优点：①有效和广谱的抗病毒作用；②病毒难于产生抗药性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、分布、代谢、排除的药代动力学特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副作用；⑤临床证实其有效的抗病毒作用（单独用药、与利巴韦林联合用药、与干扰素联合用药）。

2.2 国内抗病毒新药的研发

我国目前唯一一家介入该领域药物研究的ZT公司，确定了备选药物STG-175。初步的体外活性评价显示，该药物具有最高的抗病毒活性，可达到上述在研新药的2～6倍。

目前Debio-025 Ⅲ期临床数据显示，1800例患者持续病毒学应答已超过76%，而STG-175的活性数据又远高于Debio-025（表1）。根据目前开发人员的经验，STG-175的上市不存在技术风险。项目组人员应紧紧盯住国家政策和Debio-025的进展状况，适时加快研究开发进度。同时应加强市场和研发情报的跟踪和分析，发挥场地的柔性化生产优势，规避风险。

NIM-811、Debio-025一般采用环孢素作为起始原料，经过12～15步化学合成加以制备，工艺的流程长、成本高。合成药物STG-175和SCY-635的重要医药中间体4-OH环孢素，亲环素抑制剂类药物采用4-OH环孢素作为起始原料，合成药物STG-175、SCY-635，可减少10步以上的化学合成步骤，表现出工艺流程短、收率高、成本低的特点，技术优势十分明显，由此可见，4-OH环孢素的生产制备，对于STG-175和SCY-635两种新药的批量生产和推广具有重要意义[7]。

目前，对4-OH环孢素的制备，普遍采用化学合成法，但采用化学合成法需要10步以上的工艺步骤，存在工艺步骤多、能耗高、成本高、对环境污染重、收率低等诸多问题，因此，对于4-OH环孢素的制备，如何简化工艺流程、降低能耗、减少污染、提高收率已成为该领域科研人员的重要研究课题之一。研发工艺路线短、能耗低、污染小、收率高的先进生产工艺已成为该领域技术发展的重要趋势之一。

近年来，现代生物技术正逐渐引入医药中间体制造行业。现代生物技术不仅改造传统化工产品及工艺，而且有研制新型化工产品的巨大潜力。生物转化法是充分利用现代生物技术，使外来化合物在生物体内经过一系列化学变化，形成最终产物的一种新的生产方法。与传统化学法相比，生物转化法具有以下优势。①工艺流程短：生物转化法的应用缩短了传统的工艺流程，使工艺更先进、更简便，可大大减少传统化学合成工艺的流程，提高产品收率，生产过程耗更低，成本更低。②对环境污染小：与传统化学合成方法相比，生物转化法的反应过程更加温和，对于一些毒性高、对环境污染大的药品，往往可以少用或不用，从而使生产过程更加环保、更加安全。

由于生物转化法可以有效避免传统化学合成法的诸多技术缺陷，因此，积极研发采用生物转化法制备4-OH环孢素的新技术，替代传统的化学合成工艺，符合4-OH环孢素制备领域的技术发展趋势，正成为4-OH环孢素制备领域的研究热点和重要方向。endprint

[摘要] 近年来，病毒性肝炎感染相关死亡率持续增长，病毒性肝炎对患者的健康和生命危害极大，已经成为威胁人类安全最重要的传染性疾病，因此开发出一类具有新型抗病毒机制（亲环素抑制剂）的抗病毒药物成为全球研发热点。本文通过对已知药物环孢素的化学结构改造，降低或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，从而进一步开发新型免疫抑制药，以治疗病毒性肝炎。

[关键词] 病毒性肝炎；亲环素抑制剂；环孢素；抗病毒

[中图分类号] R512.6 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03

亲环素是普遍分布的细胞内蛋白，具有高度保守性，通过对已知药物环孢素的化学结构改造，开发出具有新型抗病毒机制，对于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒药物，具有非常重要的意义。下面以丙型病毒性肝炎为例，简单介绍抗病毒药物研发的重要性。

1 病毒性肝炎的危害

丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，据世界卫生组织统计，目前全球HCV的感染率约为3%，约1.8亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率将持续增长，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题[1]。

1.1 丙型肝炎的治疗

目前世界上用于丙型肝炎治疗的主要药物是干扰素（interferon，IFN）和利巴韦林的联合用药，对于常见HCV基因Ⅰ型患者的治疗效果为30%～50%。2011年5月美国FDA批准了两个抗HCV蛋白酶抑制剂新药Boceprevir和Telaprevir。新药将常见HCV基因Ⅰ型患者的治疗效果提高为60%-75%，但是新药非常容易产生抗药性，使用后短短数日，病毒株就产生了耐受性[2]。同时，药物会加重对患者产生副作用，如贫血、疲劳、恶心、头痛和味觉失真等。

1.2 丙型肝炎治疗的新进展

近年来，一系列作用于HCV复制周期的新型抗病毒药物不断被研究开发，除了NS3/4蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等靶向HCV病毒成分的药物外，靶向宿主因素的亲环素抑制剂也正受到越来越多重视。亲环素抑制剂是通过对已知药物环孢素的化学结构改造，降低或去除其免疫抑制活性，增强其抗病毒活性，开发出的一类具有新型抗病毒机制的药物[3]，具有高效、低毒、广谱、不易产生耐药性等优点，不仅对HCV具有很高的活性，而且对于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。

2 抗病毒新药的研发

环孢素产生免疫抑制活性的第一靶点是亲环素A[4]。环孢素与亲环素结合后再与钙调磷酸酶形成复合物才能产生免疫抑制作用，因此，对环孢素进行结构改造，保留其亲环素结合位点，去除钙调磷酸酶结合位点，使其不再产生免疫抑制活性，使得开发新型抗病毒药物成为可能[5-6]。同时，由于亲环素具有高度保守性，一般情况下不会产生变异，因此，环孢素衍生物以亲环素为药靶，HCV的变异对于环孢素衍生物不产生耐药性。

2.1 国际抗病毒新药的研发情况

目前，国际上知名度较高的在研亲环素抑制剂类药物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已分别进入Ⅱ、Ⅲ期临床。环孢菌素衍生物与传统抗病毒药及抗病毒新药蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂药物相比具有以下优点：①有效和广谱的抗病毒作用；②病毒难于产生抗药性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、分布、代谢、排除的药代动力学特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副作用；⑤临床证实其有效的抗病毒作用（单独用药、与利巴韦林联合用药、与干扰素联合用药）。

2.2 国内抗病毒新药的研发

我国目前唯一一家介入该领域药物研究的ZT公司，确定了备选药物STG-175。初步的体外活性评价显示，该药物具有最高的抗病毒活性，可达到上述在研新药的2～6倍。

目前Debio-025 Ⅲ期临床数据显示，1800例患者持续病毒学应答已超过76%，而STG-175的活性数据又远高于Debio-025（表1）。根据目前开发人员的经验，STG-175的上市不存在技术风险。项目组人员应紧紧盯住国家政策和Debio-025的进展状况，适时加快研究开发进度。同时应加强市场和研发情报的跟踪和分析，发挥场地的柔性化生产优势，规避风险。

NIM-811、Debio-025一般采用环孢素作为起始原料，经过12～15步化学合成加以制备，工艺的流程长、成本高。合成药物STG-175和SCY-635的重要医药中间体4-OH环孢素，亲环素抑制剂类药物采用4-OH环孢素作为起始原料，合成药物STG-175、SCY-635，可减少10步以上的化学合成步骤，表现出工艺流程短、收率高、成本低的特点，技术优势十分明显，由此可见，4-OH环孢素的生产制备，对于STG-175和SCY-635两种新药的批量生产和推广具有重要意义[7]。

目前，对4-OH环孢素的制备，普遍采用化学合成法，但采用化学合成法需要10步以上的工艺步骤，存在工艺步骤多、能耗高、成本高、对环境污染重、收率低等诸多问题，因此，对于4-OH环孢素的制备，如何简化工艺流程、降低能耗、减少污染、提高收率已成为该领域科研人员的重要研究课题之一。研发工艺路线短、能耗低、污染小、收率高的先进生产工艺已成为该领域技术发展的重要趋势之一。

近年来，现代生物技术正逐渐引入医药中间体制造行业。现代生物技术不仅改造传统化工产品及工艺，而且有研制新型化工产品的巨大潜力。生物转化法是充分利用现代生物技术，使外来化合物在生物体内经过一系列化学变化，形成最终产物的一种新的生产方法。与传统化学法相比，生物转化法具有以下优势。①工艺流程短：生物转化法的应用缩短了传统的工艺流程，使工艺更先进、更简便，可大大减少传统化学合成工艺的流程，提高产品收率，生产过程耗更低，成本更低。②对环境污染小：与传统化学合成方法相比，生物转化法的反应过程更加温和，对于一些毒性高、对环境污染大的药品，往往可以少用或不用，从而使生产过程更加环保、更加安全。

由于生物转化法可以有效避免传统化学合成法的诸多技术缺陷，因此，积极研发采用生物转化法制备4-OH环孢素的新技术，替代传统的化学合成工艺，符合4-OH环孢素制备领域的技术发展趋势，正成为4-OH环孢素制备领域的研究热点和重要方向。endprint