生脉注射液联合左卡尼汀对阿霉素化疗患者的心肌保护作用

陈大可 王 娟

阿霉素是蒽环类抗肿瘤抗生素，其抗瘤谱广、作用强，是广泛用于恶性实体瘤及血液系统恶性肿瘤的最常见药物之一。但蒽环类较为明显的心脏毒性与剂量累积有关，而临床疗效往往与剂量相关，因此限制了其在临床的进一步使用[1]。蒽环类药物的心脏毒性主要表现为心律失常、低血压及多种心电图异常( 如ST-T 改变、电轴左偏、QRS 波电压降低、QT 间期延长) ，甚至出现心肌病和充血性心力衰竭，严重者可导致患者死亡[2]。生脉和左卡尼汀都具有一定的心脏保护作用，单药使用作用有限，而将生脉联合左卡尼汀用于预防和治疗阿霉素所致急性心脏毒性反应的报道尚少。我们自2010年10月至2012年10月将生脉注射液联合左卡尼汀注射液用于接受含阿霉素化疗的肿瘤患者，观察其心脏保护作用，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

60例患者均经病理学检查确诊为恶性肿瘤，其中乳腺癌38例，非霍奇金淋巴瘤15例，多发性骨髓瘤7例。随机分为两组，治疗组30例，男性8例，女性22例，年龄35～70岁；对照组30例，男性9例，女性21例，年龄30～73岁。入选标准：①KPS评分≥70分，预计生存期3个月以上；②肝肾功能及血常规检查正常；③既往无心脏病史，心电图检查正常；④均为初次化疗患者，既往无蒽环类药物使用史。全部患者阿霉素累积用量均小于550 mg/m2。两组在年龄、性别、病种及用药方面无明显差异，具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均采用含有阿霉素的一线标准方案化疗，非霍奇金淋巴瘤采用CHOP方案(CTX+ADM+VCR+Pred)。乳腺癌采用CAF或AC或AC→T方案(CTX+ADM+5-Fu或ADM+CTX或ADM+CTX→TAX)。多发性骨髓瘤采用VAD方案(VCR+ADM+DEX)。止吐、支持、对症治疗均相同。治疗组治疗期间加用生脉注射液50 ml静滴，每天一次，并加左卡尼汀注射液2 g加入250 ml生理盐水中静滴，每天1次，两周为1个疗程。

1.3 观察指标

两组患者治疗前后均行心电图、超声心动图检查和cTnI检测。心脏不良反应按WHO制定的抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准进行评价[3]。心功能0级：正常；l级：无症状，但有异常心脏征象；2级：短暂的心功能不足，不需治疗；3级：有症状，心功能不足，治疗有效；4级：有症状，心功能不足，治疗无效。对于化疗后出现的心律失常、ST-T 段改变、T波改变、QRS低电压和传导阻滞均记录为心电图异常。超声心动图检查主要记录左室射血分数( LVEF)。心肌肌钙蛋白I分级标准依据国际联合化学与世界标准化委员会建议之临界值[4]：cTnI正常值<0.15 ng/ml，0.15～0.5 ng/ml表示轻度心肌损伤，≥0.5 ng/ml为重度心肌损伤。

1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0统计分析软件，所有数据以平均值±标准差表示，结果的比较采用t检验和秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 总体情况

患者均完成化疗4～6个周期，治疗期间未出现严重不良事件，无因心力衰竭退出的病例。化疗后两组患者中均有患者出现心电图异常，两组患者的LVEF较化疗前均有一定程度下降，两组患者的cTnI值较化疗前均有一定程度上升。提示应用阿霉素化疗对患者的心脏功能产生了一定影响。

2.2 两组心电图变化

对照组化疗后心电图异常率显著高于治疗组(53.33% vs 16.67%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.3 两组患者化疗后LVEF值变化

两组患者化疗后LVEF值均较化疗前有所下降，治疗组化疗后LVEF值略高于对照组，无明显统计学意义(P>0.05)，见表2，考虑可能与LVEF对早期亚临床心脏疾病的检测不敏感有关。

表1 两组患者化疗后心电图变化/例

组别例数正常异常异常率(%)对照组30141653.33 治疗组3025516.67∗

*为与对照组比较，P<0.05。

组别例数化疗前化疗后对照组3065.16±5.6855.87±4.55 治疗组3066.35±5.2460.78±5.58∗

*为与对照组比较，P>0.05。

2.4 两组患者化疗后心肌肌钙蛋白I的变化

化疗后两组血液中cTnI浓度均较化疗前升高，提示阿霉素对心肌细胞产生了一定损害。而对照组化疗后cTnI浓度明显高于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3，提示生脉联合左卡尼汀对阿霉素所致不良反应具有良好地预防和治疗作用。

表3 两组患者化疗后cTnI比较(ng/ml)

组别例数化疗前化疗后 对照组300.119±0.0430.394±0.054 治疗组300.103±0.0310.158±0.035∗

*为与对照组比较，P<0.05。

3 讨论

蒽环类化疗药物在肿瘤治疗中占重要地位,但其心脏毒性使应用受到限制。蒽环类药物导致的心脏毒性按出现的时间分为急性、慢性和迟发性3种[4]。研究显示，给予蒽环类药物后的前几年中超过50%的患者发生左心室组织和功能的亚临床心脏超声变化，蒽环类药物的心脏毒性与其累积剂量呈正相关，而且随着时间的延长损伤越明显[5]。但近年来研究显示低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性[6]，即在蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，如阿霉素累积剂量为50 mg/m2时，也可观察到左心室收缩和舒张功能的障碍[7]。因此，没有绝对的安全剂量，其原因可能是存在个体差异，即患者体内蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同[8]，而女性患者对蒽环类心脏毒性更为敏感[9]。

蒽环类药物引起心脏毒性的机制仍不完全清楚，现有的证据揭示与铁介导的自由基生成直接有关[10]，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等，最终促使心肌细胞凋亡。而由于心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱，所以蒽环类药物更易在心肌细胞停留。同时由于心肌细胞富含线粒体，是产生活性氧的根源，而蒽环类药物心磷脂亲和力高，易进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤[11]。因此，心脏比其他组织更易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤。

蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性，往往影响患者的生活质量，严重者甚至危及患者生命，因此早期检测和早期预防治疗显得尤为重要。近年来，人们在预防和治疗蒽环类药物引起的心脏毒性方面也做了大量尝试，如还原型谷胱甘肽、曲美他嗪[12]、单药左卡尼汀等,但治疗效果仍不尽如人意。随着新的蒽环类药物品种问世，表阿霉素的心脏毒性较阿霉素明显降低，患者能耐受较大的化疗剂量，但表阿霉素的心脏毒性仍不容忽视[13]。

本研究中我们将生脉注射液联合左卡尼汀应用于采用阿霉素化疗的患者，基于以下考虑：生脉注射液中主要成分为红参、麦冬[14]，能增强内源性氧自由基清除系统的功能，减轻自由基对心肌的损伤；并能降低心肌细胞内钙浓度，并能促进核糖核酸、脱氧核糖核酸和蛋白质的合成；还具有改善心肌缺血、降低心肌耗氧和抗心律失常作用。左卡尼汀主要功能是促进脂类代谢，改善肌肉细胞组织的能量代谢，促进心肌细胞修复[15]。临床研究显示单药生脉或左卡尼汀治疗阿霉素心脏毒性的疗效有限，而我们考虑两者作用机制不同，联合应用可能具有一定地相加或协同作用。

本研究结果显示化疗后治疗组心电图异常率较对照组低(16.67% vs 53.33%)、血cTnI值亦较对照组低[(0.158±0.035)vs(0.394±0.054)]，差异均有统计学意义，P<0.05。两组患者化疗后LVEF均较化疗前有所降低，治疗组LVEF较对照组略高，但差异无统计学意义，P>0.05。考虑与LVEF对早期亚临床心脏疾病的检测不敏感有关，即一些存在亚临床心功能损伤的患者，其LVEF可表现为正常。综上所述，生脉注射液联合左卡尼汀具有良好的预防和治疗阿霉素所致急性心脏毒性反应作用，临床疗效满意。在整个用药过程中，未出现其它不良反应，值得临床推广应用。

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