培美曲塞联合奈达铂治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效分析

朱 方 徐瀚峰 郑 勤 张全安

目前我国肺癌的发病率和死亡率逐年上升，严重威胁人类健康。其中非小细胞肺癌(NSCLC) 约占肺癌的75%～80%．而70%～80%的非小细胞肺癌患者确诊时已属晚期(Ⅲb-Ⅳ期)[1]。ASCO和NCCN指南已经将含铂的联合化疗方案一线和二线治疗晚期非小细胞肺癌作为标准方案，而对于非鳞癌，培美曲塞联合铂类是理想的选择[2-3]。培美曲塞是1种人工合成的多靶点抗代谢药物,作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶,从而抑制肿瘤细胞的生长[4]。自2006年1月至2011年12月，我们应用培美曲塞联合奈达铂方案治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌共82例，现就其疗效及安全性作一回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院晚期肺癌82例，其中男性52例，女性30例，年龄30～79岁，中位年龄60岁。均经病理组织学检查确诊，其中腺癌62例，大细胞癌19例，非特异性癌1例；根据国际TNM分期：ⅢB期34例，Ⅳ期48例；全部患者的行为状态Karnofsky记分均≥60分。血常规、肝肾功能及心电图检查结果基本正常，影像学检查有可测量病灶，预计生存期≥3个月。A组36例患者，一线采用培美曲塞(PEM)联合奈达铂化疗； B组46例患者，为一线治疗进展后患者，方案同上。

1.2 治疗方法

培美曲塞500 mg/m2加入生理盐水100 ml中,静脉滴注10～15 min,第1天；奈达铂80 mg/m2加入生理盐水500 ml中静脉滴注,第2天；每21天为1个周期。化疗期间给予5-羟色胺-3受体拮抗剂止吐。化疗前及化疗中复查血常规及肝肾功能，必要时给予G-CSF治疗骨髓抑制，每个患者至少化疗2个周期。化疗2个周期以上评价疗效和不良反应。病情进展(PD)或出现不能耐受的毒副作用则终止治疗。

不良反应的防治：采用深静脉置管或经外周静脉中心静脉置管防治外周静脉炎。化疗前常规应用止吐药，口服地塞米松、叶酸，肌注维生素B12预处理。每周至少复查血常规2次，每个周期前后复查肝肾功能、血常规。出现骨髓抑制者给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对症处理。

1.3 评价标准

近期疗效评价:按照2000年的RECIST标准制订的疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)；CR+PR为有效率(RR)，CR+PR+SD为疾病控制率(DCR)。

远期疗效评价:中位疾病进展时间(mTTP)、1年生存率。

不良反应评价:不良反应按2000年的RECIST标准制订的抗癌药物不良反应评定标准分为0～IV度。

2 结果

2.1 近期疗效

每例患者完成2～8个周期的化疗，共246个周期，平均治疗3个周期，均可评价疗效。82例患者，完全缓解1例(1.22%),部分缓解 17例(20.73%)，稳定25例(30.49%)，进展39例(47.56%)，总有效率为21.95% ，疾病控制率为52.44%，中位疾病进展时间(mTTP)为10.3个月。1年生存率为75.61%。其中A组初治患者共36例，完全缓解1例(2.78%),部分缓解 8例(22.22%)，稳定12例(33.33%)，进展15例(41.67%)，有效率为25.00% ，疾病控制率为58.33%，中位疾病进展时间(mTTP)为11.6个月，1年生存率为77.78%。B组复治患者共46例，完全缓解0例,部分缓解9例(19.57%)，稳定13例(28.26%)，进展24例(52.17%)，有效率为19.57%，疾病进展时间(TTP)为9.3个月，1年生存率为73.91%。KPS评分平均提高了20分,咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血、声嘶等症状改善率为10%～45%。治疗有效病例中位生存期显著好于无效病例(P<0.05)。主要不良反应为血液学毒性、恶心呕吐、腹泻、皮肤毒性，肝肾功能损害等，无治疗相关性死亡者，见表1。

表1 82例NSCLC患者的近期疗效/例

A组为一线治疗患者；B组为二线治疗患者。

2.2 生活质量

化疗后Karnofsky评分43例(52.44%)改善，稳定31例(37.80%)，评分下降8例(9.76%)。

2.3 远期疗效

中位疾病进展时间(mTTP)为10.3个月。1年生存率为75.61%。A组患者中位疾病进展时间(mTTP)为11.6个月，1年生存率为77.78%。B组患者疾病进展时间(TTP)为9.3个月，1年生存率为73.91%。

2.4 不良反应

不良反应主要为骨髓抑制，胃肠道反应，皮肤毒性反应，四肢关节疼痛和过敏反应等，出现Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少患者18例( 21.95%),Ⅲ～Ⅳ度血小板减少患者6例(7.32%),Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐患者4例(4.88%)，未出现Ⅲ～Ⅳ度的皮肤毒性反应、乏力或过敏反应，具体见表2。

表2 82例患者不良反应情况(例，%)

3 讨论

非小细胞肺癌(NSCLC)是化疗相对不敏感的肿瘤，晚期患者往往病情较重，一般状态较差，姑息性化疗的主要目的是控制症状，提高生活质量和延长生存期，所以寻找高效低毒的化疗药物及更适合于晚期患者的个体化化疗方案一直是被关注的课题之一。培美曲塞是1种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过还原型叶酸载体进入细胞内后，在叶酸多谷氨酸合成酶的催化下迅速转化为有活性的多聚谷氨酸盐。培美曲塞的多聚谷氨酸盐对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰转移酶(AICARFT)，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤的作用[5]。铂类化合物奈达铂是新一代铂类抗癌药物，通过与癌细胞的DNA碱基结合，阻碍DNA的复制，从而发挥抗肿瘤作用，其抗癌机制与顺铂相同，但水溶性约是顺铂的10倍与顺铂(DDP)相比,具有肾毒性、胃肠道反应低,与其他铂类药物无完全交叉耐药性、使用方便、不需水化等优点[6]。体外非小细胞肺癌细胞株上也证实奈达铂对非小细胞肺癌细胞株疗效高于 或等于顺铂，明显高于卡铂[7]，与顺铂、卡铂部分无交叉耐药，而胃肠道反应、肾毒性、耳毒性及神经毒性等毒副作用发生率低于顺铂，是非小细胞肺癌化疗的基础药物。

在本次回顾性临床分析中， 82 例患者近期DCR为52.44%，中位TTP为10.3个月，1年生存率为75.61%；A组初治患者有效率为25.00% ，中位疾病进展时间(mTTP)为11.6个月。B组复治患者有效率为19.57% ，疾病进展时间(TTP)：9.3个月，两组RR及mTTP比较有统计学差异，A组优于B组(P<0.05)；腺癌有效率为22.58%(14/62)，大细胞癌有效率为21.05%(4/19)；ⅢB期有效率为29.41%(10/34)，Ⅳ期有效率为16.67%(8/48)。近期疗效与文献报道相近，但远期疗效略高于文献报道[8]。

在生活质量(QOL)和肺癌相关症状缓解方面，培美曲塞联合奈达铂一线或二线治疗晚期非鳞状NSCLC，在生活质量改善和肺癌相关症状缓解上都是一个理想的选择。本组82例患者KPS评分平均提高了20分,咳嗽呼吸困难胸痛咯血声嘶等症状改善率为10%～45%。

不良反应主要是骨髓抑制和胃肠道反应，其次为皮肤毒性反应、疲乏、恶心呕吐和过敏反应。本组82例患者平均治疗3个周期,白细胞、血小板下降发生率与文献报道的相近,胃肠道反应、皮肤毒性反应、疲乏、恶心呕吐和过敏反应较文献报道的稍低[8],可能与我们加强不良反应防治有关。总体来说,患者可以耐受培美曲塞联合奈达铂方案化疗。

综上所述,培美曲塞联合奈达铂是治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌安全有效的一线和二线化疗方案之一，可以推荐在临床使用。

[1] 孙 燕，周际昌.临床肿瘤内科手册〔M〕.北京：人民卫生出版社，2003：563.

[2] Kelly K,Chansky K,Mack PC，et al.Chemotherapy Outcom-es by Histologic Subtypes of Non-Small-Cell Lung Cancer:Analysis of the Southwest Oncology Group Database for Antimicrotubule-Platinum Therapy〔J〕.Clin Lung Cancer,2013,14(6):627-635.

[3] Brown T,Pilkington G,Bagust A,et al.Clinical effectiveness and cost-effectiveness of first-line chemotherapy for adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer:a systematic review and economic evaluation〔J〕.Health Technol Assess,2013,17(31):1-278.

[4] Kawano Y,Ohyanagi F,Yanagitani N,et al.Pemetrexed and cisplatin for advanced non-squamous non-small cell lung cancer in japanese patients:phase Ⅱ study〔J〕.Anticancer Res,2013,33(8):3327-3333.

[5] Sobieski MA 2nd,Graham JD,Pappas PS,et al.Reducing the effects of the systemicin flammatory response to cardiopulmonary bypass:can single dose steroids blunt systemic inflammatory response syndrome?〔J〕.ASAIO J,2008,54(2):203-206.

[6] 管忠震,徐瑞华.奈达铂临床研究进展〔J〕.中国肿瘤临床,2004,31 (13):774-779.

[7] Yamada H,Uchida N,Maekawa R,et al.Sequence-dependent antitumor efficacy of combination chemotherapy with nedaplatin,a newly developed platinum,and paclitaxel〔J〕.Cancer Lett,2001,172(11):17-25.

[8] 彭丽萍,张 倞,吴克雄,等.培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察〔J〕.实用癌症杂志,2013,28(3):295-297.