基于局部一致性方法的思虑过度状态患者脑静息态功能磁共振研究

吴宏赟 齐向华

1.山东中医药大学，山东济南 250355；2.山东中医药大学附属医院脑病科，山东济南 250011

中医七情致病可以引起严重、持续的心理活动紊乱，但疾病一旦发生，七情就不能反映患者病程中心理因素的作用。这种异于正常的心理、情绪、认知等心理信息内容即为心理紊乱状态，其中思虑过度状态是最常见的心理紊乱状态[1]。静息态功能磁共振（RS-fMRI）不需要施加外来刺激，也不需要执行任务，所采集信息被认为反映中枢神经系统基础状态下自发功能活动。目前尚没有关于思虑过度状态患者脑功能的研究，采用RS-fMRI研究思虑过度状态局部一致性（ReHo）特点，有助于认识思虑过度状态脑功能机制。

1 对象与方法

1.1 对象

选择山东中医药大学2012级在读硕士及博士研究生40名为研究对象，均于2013年10～11月接受fMRI扫描。按照《思虑过度状态评定量表》[2-3]评分选择思虑过度状态患者20例，均采用 《爱丁堡利手问卷》定为右利手，患者临床表现为：终日不间断的苦思冥想，不能控制自己，对其周围的事情不感兴趣，闷闷不乐、健忘；纳呆腹胀，或伴有躁动不安；脉象结滞；舌象可见舌边白涎线。此外，选择20名性别、年龄匹配的健康志愿者作为对照组。所有受试者无fMRI检测禁忌证，如体内无金属植入物、无幽闭证、无不自主运动等。思虑过度组20例，其中男、女各10例；年龄（26.00±2.25）岁；均为右利手；病程在 3 个月以上。 健康对照组20名，其中男、女各10名；年龄 （25.4±1.14）岁；均为右利手。研究经山东中医药大学附属医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 扫描方法

RS-fMRI扫描由山东中医药大学附属医院磁共振采用飞利浦ACHIEVA 3.0T全身磁共振成像扫描仪完成。检测前受试者签署知情同意书，研究者向受试者认真耐心交待扫描过程，使其解除对封闭空间的恐惧心理，并尽量保持平稳状态。嘱受试者除去有金属或磁性的物品。

受试者仰卧于检查床上，使用泡沫耳塞、眼罩及海绵垫以尽可能避免受试者受到外界干扰及保持舒适性。嘱受试者在扫描过程中保持闭眼静息，身体静止不动，均匀呼吸。

功能成像采用梯度回波序列，扫描参数为：TR=3000 ms，TE=35 ms， 矩阵=128×128，FOV=230 mm×230 mm，翻转角 90°，层厚 5 mm，层间距=0，隔层扫描，共30层，扫描包括全脑以及小脑和脑干。

结构像在常规三平面定位后采用Tl加权快速扰相梯度回波序列（FSPGR）行结构像轴位扫描，包括从颅顶到颅底全脑范围，扫描参数为：TR=8.0 ms，TE=3.8 ms，FOV=250 mm×250 mm，矩阵=512×512，翻转角：12°，层厚：1 mm。

1.3 数据处理

采用MRI covert将扫描数据进行分类并转换为NIFTI（.hdr/.img）格式；然后采用 DPARSF 软件对数据进行预处理，包括去除前10个时间点数据、时间层校正、头动校正、空间标准化、去线性漂移、保留 0.01～0.08 Hz低频滤波；计算ReHo后再采用4 mm×4 mm×4 mm半高全宽的高斯核函数进行空间平滑，最终得到每一位受试者的标准化ReHo图。

采用静息态功能磁共振数据处理工具包（REST）V 1.8进行单样本和双样本T检验，最终结果用T图形式表示。采用 REST1.8 Slice Viewer看图，P ＜ 0.05，rmm=5，并进行alphasim校正。

2 结果

2.1 思虑过度组和健康对照组局部一致性图像

两组静息状态下脑区ReHo增加和ReHo下降情况见图 1、2。

2.2 两组差异脑区局部一致性值比较

图1 思虑过度组局部一致性图

图2 健康对照组局部一致性图

与健康对照组相比，思虑过度组在左侧小脑Re-Ho值降低，在左侧颞叶内侧、右侧胼胝体下回、左侧下后扣带回、右侧额上回ReHo值增加 （P＜0.05）。ReHo图显示思虑过度患者较健康受试者左侧小脑ReHo性下降，左侧颞叶内侧、右侧胼胝体下回、左侧下后扣带回、右侧额上回ReHo性升高。见表1、图3。

表1 各脑区局部一致性差异

图3 两组差异脑区局部一致性图

3 讨论

在古代经验医学时期，东西方都在整体医学模式指导下，将人与自然、心与身作为整体研究。但在之后的发展中，东西方医学分道扬镳。中医学继续坚持“天人相应”、“形神一体”的整体观，西医学走向了重视躯体的“心身分离”生物医学模式，并且在很长一段时间内取得了巨大成就。但现代生产方式、生活方式、行为方式改变而引起疾病谱和死亡顺位的变化对生物医学模式产生了巨大冲击。在发现生物医学模式的缺陷之后，西医学逐渐认识到心理因素对个体健康有重要作用。中医称之为“七情”病因，但缺乏对疾病发生之后、病程中心理因素作用的思考。有鉴于此，结合文献研究和临床经验，提出了“心理紊乱状态”的概念。中医心理状态是在传统脏腑辨证理论的基础上融入现代心理学相关理论而成。心理紊乱状态是阶段性的一种稳态，这种状态是包括时间和空间两种状态，当强烈而持久的情志变化超越了人体生理和心理承受能力，稳态遭到破坏后就形成了异于正常的心理、情绪、认知等心理信息内容，形成了心理紊乱状态，继而导致疾病的发生。适度的思虑是日常生活和工作的需要，一旦超出了正常限度则成为思虑过度。思虑过度是指过度地苦思冥想、凝神敛志的过程，它可以作为一个状态而持续存在一段时间，对人体发生作用，称之为“思虑过度状态”。既往采用《思虑过度状态评定量表》相对客观的评定思虑过度状态及评价干预措施效果[2-3]，但对思虑过度状态脑功能机制缺少研究。

fMRI可以在生理状态下无创的反映不同脑区各自的功能状态，改变了脑区功能定位只能依靠动物实验、尸体解剖的局面，已经成为神经科学研究的重要手段。通常狭义fMRI就是指应用血氧水平依赖（BOLD）成像。根据扫描时是否执行任务，研究方法目前常分为任务态fMRI和静息态fMRI。任务态fMRI需要受试者密切配合执行试验任务，如果患者无法配合或配合差，就不能获取需要的信息或试验结果不能重复；而静息态fMRI不需要受试者执行相应的神经心理学任务，其过程更容易实现，不同研究中心的研究结果一致性和可比性较好。ReHo是RS-fMRI常用的数据分析方法，Zang等[4]提出，通过分析空间上相邻的多个体素在同一时间序列中BOLD信号波动的相似性，以相似性程度反映局部脑区中神经元活动的一致性程度。当某一功能脑区处于特定条件下时，该脑区的体素具有较高的时间一致性。ReHo升高提示局部神经元活动时间上趋向于同步，ReHo降低则提示局部神经元活动时间上趋向于无序。现已经在多种神经精神疾病中应用，如注意缺陷多动障碍[5]、帕金森病[6]、精神分裂症[7-8]、抑郁症[9]、阿尔茨海默病[10]、慢性吸烟[11]等研究。

思虑过度患者左侧小脑ReHo值降低说明小脑功能除了参与躯体平衡和肌肉张力调节以及协调随意运动外，可能与情绪处理也有关系，比如小脑认知情感综合征。对儿童的研究表明，小脑和脑干在情感早期发展过程中起着重要作用[12]，小脑损害后可以出现情感和认知障碍，有关首发抑郁症的研究也得到小脑ReHo值降低[13]。小脑参与情绪调节可能是通过与边缘系统的联系以及下背侧丘脑-小脑-下背侧丘脑环路和小脑-丘脑-小脑环路实现[14]。

本研究得到的5个脑区除小脑ReHo值降低外，在左侧颞叶内侧、右侧胼胝体下回、左侧下后扣带回、右侧额上回都表现为ReHo值增加，这4个脑区的主要组成部分都属于边缘系统。边缘系统由古皮层、旧皮层演化成的大脑组织以及和这些组织有密切联系的神经结构和核团的总称，参与组成启动和调节行为和情感反应的复杂环路，包括边缘叶（海马、海马旁回、扣带回、齿状回、岛叶前部和颞极）及与之有密切联系的皮质下结构（杏仁核、下丘脑、背侧丘脑前核群等）。颞叶内侧结构复杂，包括海马、杏仁体、海马旁回和齿状回等[15]。左侧颞叶内侧、右侧胼胝体下回、左侧下后扣带回、右侧额上回ReHo值升高提示思虑过度患者在自发状态下边缘系统功能异常，边缘系统功能复杂，与内脏活动调节、情绪调节、引起睡眠和参与认知活动有关，杏仁核-海马复合体是颞叶在情绪认知处理过程中与其他脑功能区交换信息的核心区域之一。因此，患者可表现为腹胀纳呆等胃肠道症状；对其他周围的事情不感兴趣，闷闷不乐等情绪异常；健忘等认知功能障碍。对思虑过度状态患者脑功能的研究结果与临床症状相吻合，为进一步研究治疗措施、观察疗效的发生机制提供了较为客观的指标。下一步研究将基于这些差异脑区，重点评估差异脑区间和差异脑区与全脑功能连接的变化，以及差异脑区与《思虑过度状态评定量表》各维度间的相关性。

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