结直肠癌的临床病理特征及其与血清25羟基维生素D相关性的分析

徐艳丽 郑晴晴 常 英*

苏州大学医学部1(215123) 上海交通大学附属第六人民医院消化内镜室2

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，西方国家其发病率在男性中居第3位，女性中居第2位，在癌症致死率中居第2位[1-2]。 近年我国CRC发病率和死亡率均呈上升趋势[3-4]。结肠镜检查是诊断CRC的主要方法，熟悉CRC的病理和临床特征有助于提高诊断水平。

25羟基维生素D[25(OH)D]在人体比较稳定且浓度较高，能反映食物摄入和自身合成的维生素D总量以及维生素D的转化能力，是衡量维生素D营养状态的最佳指标[5-6]。目前认为维生素D摄入量和血清25(OH)D水平与CRC的发病风险呈反比[7-8]。本研究通过回顾性分析CRC患者的临床病理特征及其与血清25(OH)D的关系，旨在探讨血清25(OH)D在CRC病情评估中的价值。

对象与方法

一、临床资料

选择2012年4月～2013年3月上海交通大学附属第六人民医院行结肠镜检查的5 851例患者，经活检或术后病理检查确诊为CRC的249例(4.3%)患者，包括3例直肠癌复发，2例卵巢癌结肠转移，1例胆囊癌结肠转移，1例家族性腺瘤性息肉病癌变。排除伴有影响骨代谢的内分泌代谢疾病、肝肾疾病、骨质疏松以及其他骨代谢异常疾病的患者。另取同期年龄和性别相匹配的45名健康体检者作为正常对照，其中男23名，女22名，中位年龄61岁，均排除心、肝、肺、肾等重要器官疾病以及良性消化道疾病史，过去6个月内未服用过钙及其调节剂。

二、方法

1. 结肠镜和病理检查：受检者行肠道准备后接受纤维结肠镜检查，镜身一般达盲肠末端，个别病例因肿块较大或肠腔狭窄镜身无法通过时，被迫检查至病变部位。检查过程中对表现为隆起肿块、黏膜粗糙、不规则溃疡、糜烂或肠管狭窄等疑似肿瘤组织钳取活组织4～6块，4%甲醛溶液固定，行病理检查，诊断由两名高年资病理科医师独立完成。根据国际疾病分类第10版(ICD-10)标准，CRC的发病部位分为直肠、左半结肠(包括乙状结肠、降结肠、脾曲)和右半结肠(横结肠、肝曲、升结肠、回盲部)，如为多发病变，则分别纳入统计。大体类型根据2010年版卫生部结直肠癌诊疗规范指南进行分型。临床分期参照AJCC(第7版)TNM分期标准。CRC患者可同时有多种临床症状，本研究取最主要的一种作为该患者的症状。所有CRC标本为内镜活检或手术切除标本，病理类型分为管状腺癌(高、中、低分化)、乳头状腺癌、绒毛状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌和其他少见病理类型。根据2010年版卫生部结直肠癌诊疗规范指南并作相应改良，肿瘤细胞分化程度分为高、中、低分化。

2. ELISA法：术前2～3 d抽取50例CRC患者和正常对照者的空腹肘部静脉血3 mL，测定血清25(OH)D水平，试剂盒购于英国IDS公司。

三、统计学分析

结 果

一、临床特征

1. 性别和年龄：249例CRC患者中，男142例，女107例，男女之比为1.33∶1；年龄23～90岁，平均61.31岁。76例非老年组(≤60岁)患者中，男39例，女37例，男女无明显差异。173例老年组(>60岁)患者中，男103例，女70例，男性患者多于女性(P<0.01)。两组性别构成比差异无统计学意义(P=0.227)。

2. 发病部位：4例CRC患者可见2个发病部位，1例为3个发病部位，其余均为单发病灶；多数CRC发病部位为直肠。非老年组直肠癌发生率显著高于老年组(P=0.023)，而右半结肠癌发生率显著低于老年组(P=0.017)(见表1)。

3. 大体类型：溃疡浸润型CRC多见，非老年组较老年组更易发生浸润型CRC(P=0.049)(见表1)。

表1 老年组和非老年组发病部位和大体类型的比较n (%)

4. 临床分期：共190例患者有明确的临床分期，非老年组Ⅱ期CRC患者显著少于老年组(P=0.027)，Ⅲ期患者显著增多(P=0.019)(见表2)。

表2 老年组和非老年组临床分期的比较n (%)

5. 临床症状：便血为本组最常见的临床症状(41.0%)，老年组排便习惯和性状改变发生率显著高于非老年组(P=0.047)，其余临床症状发生率无明显差异(见表3)。

二、病理特征

本组管状腺癌187例(75.1%)，乳头状腺癌28例(11.2%)，黏液腺癌15例(6.0%)，绒毛状腺癌12例(4.8%)，其他少见组织学类型包括非霍奇金淋巴瘤4例(1.6%)、神经内分泌肿瘤1例(0.4%)(类癌)、鳞状细胞癌1例(0.4%)和恶性黑色素瘤1例(0.4%)。

共收集到203例患者的肿瘤分化程度，非老年组中分化率显著低于老年组(P=0.041)，而低分化率显著升高(P=0.039)(见表4)。

三、血清25(OH)D与临床病理特征的关系

CRC组血清25(OH)D水平显著低于正常对照组[(10.95±8.38) ng/mL对(17.82±6.88) ng/mL；t=4.39，P<0.05]。老年组血清25(OH)D水平显著低于非老年组(P=0.009)，右半结肠明显低于直肠，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者显著低于Ⅰ期患者(P<0.05)；不同性别、肿瘤大小、大体类型、细胞分化程度之间血清25(OH)D无明显差异(P>0.05)(见表5)。

讨 论

本组老年患者多见，平均年龄为61.31岁，与其他报道相似[9]，说明老年人为CRC的高发人群。国外一项研究[10]显示青年CRC(<40岁)占所有CRC的6%；我国为11.4%～22.6%[11-12]。本研究≤40岁的青年CRC仅为6例(2.4%)，低发生率可能与CRC纳入例数较少且行结肠镜检查的青年人比例较低有关。有研究[13]显示CRC男性发病率明显高于女性。本研究男女之比为1.33∶1，女性发病率较低的原因尚不清楚，可能与女性结肠镜检查率较低有关。

近年研究表明CRC发病呈远端结肠向近端结肠迁移的趋势，结肠癌和直肠癌发病接近，甚至超过直肠癌[14]。本研究结肠癌与直肠癌发病之比为1.48∶1，且老年组右半结肠癌发生率明显高于非老年组，可能主要由结肠癌中近端结肠癌发病率和检出率的增高引起，亦可能与其组织来源和遗传因素有关。研究[15]发现结肠镜定位肿瘤部位的准确性明显优于CT，但对阻塞性肿瘤和降结肠、回盲部肿瘤的误诊率较高，因此在结肠镜检查过程中应注意降结肠和回盲部的检查，因肿瘤阻塞致肠腔狭窄者可结合其他影像学检查，提高检出率。国内有研究显示[16-17]多发性CRC的发生率为3.2%～7.4%，国外为0.6%～14%[18]，本研究仅2.0%，低发生率可能与样本量较少有关。行内镜检查时，应尽可能观察全结肠，尽量通过肿瘤狭窄处检查肿瘤以上部位，以免漏诊。

本组CRC大体类型以溃疡浸润型多见，非老年组较老年组更易发生浸润型CRC。肿瘤的生物学特性与预后相关，隆起型预后一般较好，浸润型预后较差，这可能是导致非老年组预后差的原因之一。

多数CRC发现时已近中晚期。TNM分期Ⅰ期CRC的5年生存率高于90%，而远处转移CRC(Ⅳ期)的5年生存率低于10%[19]。本研究发现，非老年组Ⅲ期CRC发生率明显高于老年组，与其他研究[20]结果一致。老年组Ⅱ期CRC发生率较高，预后较好。临床上不能疏忽对青壮年早期症状的警惕和对高危人群的普查。

CRC的临床症状与发病部位有一定关系，本研究中两组患者最常见的症状均为便血， 可能与本组

表3 老年组和非老年组临床症状的比较n (%)

表4 老年组和非老年组肿瘤分化程度的比较n (%)

表5 血清25(OH)D水平与CRC患者临床病理特征的关系

CRC以直肠癌和左半结肠癌为主有关。老年组排便习惯和性状改变发生率高于非老年组，可能与老年人常有便秘、腹泻等肠道症状有关，易被误诊为痢疾和肠炎等，延误治疗。本组体检发现无明显症状的CRC发生率为8.4%，因此对无临床症状的高危人群以及粪便隐血试验阳性、顽固性腹泻与便秘、脓血便伴里急后重者应及时行结肠镜检查。

本组CRC的病理类型以管状腺癌为主，黏液腺癌发生率(6.0%)低于以往研究(14.1%)[21]。肿瘤细胞以中分化最多见(48.8%)，与以往研究结果一致[9,22]；老年组中分化率较非老年组升高，而低分化率降低，说明非老年组CRC分化差，易引起组织浸润和远处转移，是预后不良的重要因素。

除传统意义上的骨骼效应外，维生素D还与心血管疾病、免疫疾病、糖尿病、肿瘤等密切相关。流行病学研究[23]支持钙和维生素D的摄入可使CRC和腺瘤的发生率减少20%～30%。维生素D可能通过抑制CRC细胞增殖、促进细胞分化、诱导细胞凋亡等发挥其保护作用，但确切机制仍不明确。有研究[24]发现，维生素D及其代谢产物可用于治疗和预防结肠癌，其活性形式1α,25(OH)2D3通过靶向Wnt/β-catenin通路来上调抑癌基因如E-钙黏蛋白的表达，但需维生素D受体的存在。

Feskanich等[25]认为高水平血清维生素D与CRC低发生率有关，在60岁以上的女性患者中更明显。本研究发现，CRC组血清25(OH)D水平明显低于正常对照组，说明25(OH)D缺乏可能与CRC发生相关。多项研究[25-26]发现25(OH)D对降低远端结肠癌和直肠癌的作用较明显，而对近端结肠癌的影响较小。高水平维生素D亦可降低结直肠腺瘤尤其是近端腺瘤的发生和复发[27]。本研究发现25(OH)D水平与肿瘤部位有关，但因纳入的直肠癌例数较少，该结论需进一步研究证实。

Charalampopoulos等[28]的研究发现，随着CRC的Dukes分期越高，1,25(OH)2D3降低越明显，说明低水平1,25(OH)2D3可能与CRC的发生有关。本研究亦发现血清25(OH)D水平与CRC临床分期有关，但未发现性别、肿瘤大小、大体类型、细胞分化与血清25(OH)D相关，可能与样本量较少有关，且受试者接受阳光照射和外源性补充维生素D的情况不明，故该结论有待于进一步研究。

总之，与非老年组相比，老年组CRC以右半结肠癌常见，浸润型较少见，临床分期以Ⅱ期为主，排便习惯和性状改变更常见，恶性程度较低。CRC患者血清25(OH)D显著降低，且老年、右半结肠和分期较晚者的血清25(OH)D水平明显降低，因此血清25(OH)D水平可用来评估CRC病情，辅助诊断和治疗。但本研究例数较少，故在论证强度和研究深度上有所欠缺，应进一步扩大样本量并完善随访资料，以期能对CRC患者的预后进行分析。

1 Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61 (2): 69-90.

2 Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010[J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60 (5): 277-300.

3 郑树. 结直肠肿瘤(基础研究与临床实践)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2006: 3-14.

4 Yang L, Parkin DM, Li L, et al. Time trends in cancer mortality in China: 1987-1999[J]. Int J Cancer, 2003, 106 (5): 771-783.

5 Zerwekh JE. Blood biomarkers of vitamin D status[J]. Am J Clin Nutr, 2008, 87 (4): 1087S-1091S.

6 Wang S. Epidemiology of vitamin D in health and disease[J]. Nutr Res Rev, 2009, 22 (2): 188-203.

7 Theodoratou E, Palmer T, Zgaga L, et al. Instrumental variable estimation of the causal effect of plasma 25-hydroxy-vitamin D on colorectal cancer risk: a mendelian randomization analysis[J]. PLoS One, 2012, 7 (6): e37662.

8 Ma Y, Zhang P, Wang F, et al. Association between vitamin D and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies[J]. J Clin Oncol, 2011, 29 (28): 3775-3782.

9 胡华元, 姚艳梅, 王捷鹏, 等. 广东惠东地区结直肠癌的发病特点[J]. 世界华人消化杂志, 2011, 19 (11): 1195-1198.

10 O’Connell JB, Maggard MA, Livingston EH, et al. Colorectal cancer in the young[J]. Am J Surg, 2004, 187 (3): 343-348.

11 刘滢, 樊勇. 青年与老年患者结直肠癌临床及病理特征比较[J]. 结直肠肛门外科, 2011, 17 (6): 381-382.

12 谢正勇, 卿三华. 国人青年结直肠癌解剖部位分布及临床病理特点[J]. 世界华人消化杂志, 2003, 11 (10): 1511-1514.

13 Matanoski G, Tao X, Almon L, et al. Demographics and tumor characteristics of colorectal cancers in the United States, 1998-2001[J]. Cancer, 2006, 107 (5 Suppl): 1112-1120.

14 任权, 刘明国, 向军英. 452例大肠癌的内镜及病理分析[J]. 中国内镜杂志， 2007, 13 (3): 282-284.

15 Borda F, Jiménez FJ, Borda A, et al. Endoscopic localization of colorectal cancer: study of its accuracy and possible error factors[J]. Rev Esp Enferm Dig, 2012, 104 (10): 512-517.

16 屠世良, 邹寿椿, 王辉, 等. 结直肠多原发癌和结直肠癌合并其他器官恶性肿瘤临床分析[J]. 中华胃肠外科杂志, 2002, 5 (1): 49-52.

17 张常华, 何裕隆, 詹文华, 等. 结直肠多原发癌患者的临床分析[J] .中华胃肠外科杂志, 2005, 8 (1): 38-40.

18 Benedetti M, Tinozzi FP, Dini S, et al. Synchronous and metachronous tumours of colon cancer. A review of 5 years of experience (1999-2004) [Article in Italian] [J]. Ann Ital Chir, 2006, 77 (3): 233-239.

19 O’Connell JB, Maggard MA, Ko CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging[J]. J Natl Cancer Inst, 2004, 96 (19): 1420-1425.

20 Mitry E, Benhamiche AM, Jouve JL, et al. Colorectal adenocarcinoma in patients under 45 years of age: comparison with older patients in a well-defined French population[J]. Dis Colon Rectum, 2001, 44 (3): 380-387.

21 余江, 卿三华, 黄祥成, 等. 1 145例大肠癌患者临床流行病学分析[J]. 中华普通外科杂志, 2003, 18 (10): 591-593.

22 Fazeli MS, Adel MG, Lebaschi AH. Colorectal carcinoma: a retrospective, descriptive study of age, gender, subsite, stage, and differentiation in Iran from 1995 to 2001 as observed in Tehran University[J]. Dis Colon Rectum, 2007, 50 (7): 990-995.

23 Zhang X, Giovannucci E. Calcium, vitamin D and colorectal cancer chemoprevention[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2011, 25 (4-5): 485-494.

24 Stubbins RE, Hakeem A, Núez NP. Using components of the vitamin D pathway to prevent and treat colon cancer[J]. Nutr Rev, 2012, 70 (12): 721-729.

25 Feskanich D, Ma J, Fuchs CS, et al. Plasma vitamin D metabolites and risk of colorectal cancer in women[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2004, 13 (9): 1502-1508.

26 Lee JE, Li H, Chan AT, et al. Circulating levels of vitamin D and colon and rectal cancer: the Physicians’ Health Study and a meta-analysis of prospective studies[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2011, 4 (5): 735-743.

27 Hong SN, Kim JH, Choe WH, et al. Circulating vitamin D and colorectal adenoma in asymptomatic average-risk individuals who underwent first screening colonoscopy: a case-control study[J]. Dig Dis Sci, 2012, 57 (3): 753-763.

28 Charalampopoulos A, Charalabopoulos A, Batistatou A, et al. Parathormone and 1,25(OH)2D3 but not 25(OH)D3 serum levels, in an inverse correlation, reveal an association with advanced stages of colorectal cancer[J]. Clin Exp Med, 2010, 10 (1): 69-72.