2-(1-苯基-3-甲基-5-氧代-4-吡唑基)-2-磺基丙酸的合成工艺改进*

王 磊，邓金根

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041；2.中国科学院大学，北京 100049；3.四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

·制药技术·

2-(1-苯基-3-甲基-5-氧代-4-吡唑基)-2-磺基丙酸的合成工艺改进*

王 磊1,2，邓金根3

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041；2.中国科学院大学，北京 100049；3.四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)

以依达拉奉,丙酮酸和亚磺酸钠为原料，合成了依达拉奉衍生物 2-(1-苯基-3-甲基-5-氧代-4-吡唑基)-2-磺基丙酸，总收率54%，纯度>99.9%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS确证。

依达拉奉；药物合成；工艺改进

依达拉奉[1-苯基-3-甲基-2-吡咯啉-5-酮,(1)]，在医学上常用作脑自由基清除剂，用于治疗急性脑梗塞[1]。1可抑制脑细胞、血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤，阻止脑水肿和脑梗塞的恶化，缓解伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡[2]。1的衍生物也具有广泛的应用价值，如1-苯基-3-甲基-4-甲醛及-2-吡唑啉-5-酮可用于金属萃取、染料合成、抗氧剂及生物化学；1-苯基-3-甲基-4-甲醛基-5-氯吡唑可用于酯酶抑制剂的合成；2-(1-苯基-3-甲基-5-氧代-4-吡唑基)-2-磺基丙酸(4)具有和1类似的药物活性，或作为合成前体[3]。1及其衍生物的合成方法已有文献报道，但反应步骤长，反应条件较苛刻，催化剂毒性较大等缺点限制了1及其衍生物的合成应用。因此，开展对1及其衍生物合成方法的研究具有重要意义[4-5]。

本文以(1),丙酮酸(2)和亚磺酸钠为原料，合成了1的衍生物(4,Scheme 1)，总收率54%，纯度>99.9%，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS确证。与文献报道[4]方法相比，该方法具有操作简便，易于纯化和成本低廉等优点。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Stanford OptiMelt型熔点仪(温度未校正)；Bruker-400MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)3的合成

向反应瓶中依次加入亚硫酸氢钠13.013g(125mmol)，甲醇/水混合溶液[V(甲醇)∶V(水)=3∶1]150mL，24.17mL(60mmol)和18.705g(50mmol)，搅拌下于90℃(浴温)回流反应24h(TLC检测)。旋蒸除溶，加入甲醇35mL，搅拌，过滤，滤饼干燥后得白色固体312.786g，收率69.1%；1H NMRδ：7.82(d,J=7.9Hz,2H,ArH),7.32(m,2H,ArH),7.07(t,J=7.3Hz,1H,ArH ),2.18(s,3H,CH3),1.74(s,3H,CH3)。

(2)4的合成

将312.483g溶于38mL去离子水中，冰浴冷却，加入浓盐酸15mL，有白色固体析出，搅拌，过滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得白色固体48.580g，收率78%,m.p.158.3℃;1H NMRδ: 7.67(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.52～7.48(m,2H,ArH),7.35(t,J=7.2Hz,1H,ArH),5.64(br,3H,α,β,γ-H),2.15(s,3H,CH3),1.73(s,3H,CH3);13C NMR(75MHz)δ: 170.5,152.4,145.8,135.5,129.5,127.8,123.0,100.0,66.3,22.2,13.8;HR-MSm/z: Calcd for C13H14N2O6S {[M+H]+} 327.0651,found 327.0647。

2 结果与讨论

文献[3]报道的1的合成工艺需要三步反应，反应条件较为苛刻，吡啶催化剂毒性较大，纯化困难，成本较高。本文报道的路线是采用一锅法制备1的二钠盐，再经简单酸化即可得到1，具有条件温和，操作简便和易于纯化等优点。

[1] Doherty,Annette M.Annual Reports in Medicinal Chemistry[M].Boston:Academic Press，2002，265-266

[2] Kawasaki T,Ishihara K,Ago Y,etal.Edaravone (3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one),a radical scavenger,prevents 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity in the substantia nigra but not the striatum[J].The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2007,322(1):274-281

[3] 文佳军，张剑锋，黄锋.一种依达拉奉衍生物的合成方法[P].CN 102336710，2011

[4] 黄鑫,杨士豹,周春燕.吡唑啉类化合物、用途及其制备方法[P].CN 101805292,2010

[5] 刘兆刚,王致轩,丛欣,等.磺酸类有机化合物的一步合成方法[P].CN 102140080,2011.

ImprovementontheSynthesisof2-(3-Methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-2-sulfopropanoicAcid

WANG Lei1,2,DENG Jin-gen3

(1.Chendu Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences,Chendu 610041,China；2.University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China;3.West China School of Pharmacy,Sichuan University,Chendu 610041,China)

2-(3-Methyl-5-oxo-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-2-sulfopropanoic acid(purity>99.9%),in total yield of 54%,was synthesised by the reaction of edaravone,pyruvic acid and sodiumhydrogensulfite.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and HR-MS.

Edaravone;drug synthesis;process improvement

2014-04-11

国家自然科学基金资助项目(21172152);国家重点基础研究发展计划(973)资助项目(2010CB833300)

王磊(1988-)，男，汉族，四川自贡人，博士研究生，主要从事水相不对称转移氢化反应的研究。E-mail: stonestone119@sohu.com

邓金根，教授，E-mail：jgdeng@scu.edu.cn

O625.75；R914.5

A

1005-1511(2014)06-0835-02