合成紫杉醇-奥曲肽偶联物的新方法*

吴永平，王 琦，沈 杨，张云霞，任慕兰，卢定强

(1.江苏省药物研究所，江苏 南京 210009；2.南京工业大学 药学院，江苏 南京 210009；3.东南大学，江苏 南京 210009)

·制药技术·

合成紫杉醇-奥曲肽偶联物的新方法*

吴永平1,2，王 琦2，沈 杨3，张云霞3，任慕兰3，卢定强1,2

(1.江苏省药物研究所，江苏 南京 210009；2.南京工业大学 药学院，江苏 南京 210009；3.东南大学，江苏 南京 210009)

以紫杉醇丁二酸酯为原料，二苯基-N-琥珀酰亚胺磷酸酯为催化剂，合成了中间体N-羟基丁二酰亚胺紫杉醇丁二酸酯(3);3与游离奥曲肽偶联得紫杉醇-奥曲肽偶联物，纯度98%，其结构经ESI-MS确证。

二苯基-N-琥珀酰亚胺磷酸酯；紫杉醇奥曲肽偶联物；药物合成

生长抑素是一种存在于胃粘膜、胰岛、胃肠道神经、垂体后叶和中枢神经系统中的神经肽激素，参与调节分泌、细胞分裂、增殖和细胞凋亡等基本生理过程[1-3]。

奥曲肽(4)是一种人工合成的生长抑素八肽衍生物，其作用谱与生长抑素相似，但生物半衰期更长，作用更持久以及选择性更强[4-6]。

紫杉醇是目前卵巢癌化疗的一线药物，但因患者产生耐药性致使其疗效不佳[7-8]。4对紫杉醇抑制非小细胞肺癌细胞的增效作用可有效改善耐药作用[9-11]。因此，将4作为一种特定载体，通过生长抑素受体的胞吞作用以运送抗肿瘤药物(如紫杉醇)进入肿瘤细胞成为近年研究的热点。台湾学者[1]以六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基为催化剂，紫杉醇丁二酸与4偶联后经解离树脂纯化、冻干的紫杉醇奥曲肽偶联物(5，收率69%，纯度34%)。该法中，5的纯度较差且奥曲肽树脂复合物难以在市场上直接购买，给5的合成带来很大困难。

本文对文献[12]方法进行工艺改进，以紫杉醇丁二酸酯(1)为原料，二苯基N-琥珀酰亚胺磷酸酯(2)为催化剂，合成了中间体N-羟基丁二酰亚胺紫杉醇丁二酸酯(3)；3与游离奥曲肽偶联得5(Scheme 1)，总收率60%，纯度98%，其结构经ESI-MS确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

YR-3型熔点仪(温度未校正)；岛津LC-10型色谱仪；Agilent 1100LC-MS型质谱仪。

1按文献[12]方法合成【收率65%，纯度96%，ESI-MSm/z：976{[M+Na]+},992{[M+K]+}】；其余所用试剂均为化学纯。

1．2 合成

(1)2的合成

在反应瓶中加入二氯甲烷50mL，冰水浴冷却至5℃，依次加入N-羟基琥珀酰亚胺4g(34.8mmol),氯磷酸二苯酯10.3g(38.3mmol)和三乙胺4.3g(42.5mmol)，搅拌1h；于室温反应2h(TLC检测)。用水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂后于40℃干燥得白色固体28.6g，收率71%，m.p.89℃～91℃(88℃～90℃[13-14]);ESI-MSm/z：346{[M-H]-}。

(2)3的合成

在反应瓶中依次加入125mg(0.025mmol)，230mg(0.086mmol)，三乙胺30mg(0.296mmol)和无水乙腈0.5mL，搅拌下于室温反应过夜(TLC检测)。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗涤，干燥后回收溶剂得3(无需进一步纯化，直接用于下一步反应)。

(3)5的合成

在反应瓶中加入323mg(0.022mmol)和DMF 3mL，搅拌使其溶解；加入醋酸奥曲肽(4·HAc)20mg(0.020mmol)和三乙胺30mg(0.296mmol)，于5℃反应24h。经[Alltima C18柱22mm×250mm，30min线性梯度洗脱，30%B in A(A: 5%乙腈/95%水/0.1% TFA;B: 95%乙腈/5%水/0.1%TFA)到90%B，搜集大约10min主峰部分，冻干]纯化得523mg(0.012mmol)，收率60%，纯度98%，ESI-MSm/z：1954{[M+H]+}。

2 结论

对合成紫杉醇-奥曲肽偶联物(5)的方法进行了改进。采用易得的醋酸奥曲肽与紫杉醇丁二酸衍生物直接偶联后经纯化、冻干得5。5的纯度由34%提高至98%[12]。该法较固相树脂法简单且原料易于获取，适用于工业化生产。

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ANewMethodofSynthesizingPaclitaxel-octreotideConjugate

WU Yong-ping1,2,WANG Qi2,SHEN Yang3,ZHANG Yun-xia3,REN Mu-lan3,LU Ding-qiang1,2

(1.Jiangsu Institute of Materia Medica,Nanjing 210009,China;2.School of Pharmaceutical Sciences，Nanjing Tech University，Nanjing 210009,China； 3.Southeast University，Nanjing 210009,China)

An intermediate(paclitaxel 2′-succinyl-NHS,3)was obtained by the reaction of paclitaxel 2′-succinate with SDPP,using SDPP as the catalyst.The paclitaxel-octreotide conjugate in purity of 98% was synthesized by coupling reaction of3with octreotide.The structure was confirmed by ESI-MS.

SDPP;paclitaxel-octreotide conjugate;drug synthesis

2013-09-25；

2014-08-15

东南大学重大科学研究引导基金资助项目(KJ20100493)

吴永平(1973-)，男，汉族，贵州贵阳人，副研究员，主要从事天然药物化学及化学修饰的研究。E-mail: wuypinfo@qq.com

沈杨，博士，副教授，E-mail：will75seu@aliyun.com

O626.1；R914.5

A

1005-1511(2014)06-0840-03