2-[4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫亚甲基酰胺]-3-甲基苯甲酰正丙胺的合成*

郑玉国，周 莉，宋泽斌，宋 松，李仲明，邓 钊，吴 用，付如凯，黄 勇，郭晴晴

(兴义民族师范学院 绿色化学合成技术研究所 民族药用生物资源研究与开发实验室，贵州 兴义 562400)

·研究简报·

2-[4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫亚甲基酰胺]-3-甲基苯甲酰正丙胺的合成*

郑玉国，周 莉，宋泽斌，宋 松，李仲明，邓 钊，吴 用，付如凯，黄 勇，郭晴晴

(兴义民族师范学院 绿色化学合成技术研究所 民族药用生物资源研究与开发实验室，贵州 兴义 562400)

以2,4-二氯苯甲酸为原料，经酯化、胺化、取代和环合4步反应合成了中间体3-巯基-4-氨基-5-(2,4-二氯)苯基-1,2,4-三唑(4)。以乙腈为溶剂，K2CO3为催化剂，4与2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺于室温反应3h合成了2-[4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫亚甲基酰胺]-3-甲基苯甲酰正丙胺，收率78%，其结构经1H NMR，IR，ESI-MS和元素分析确证。

酰胺;氯苯;均三唑;合成

以酰胺为母体,经结构修饰合成其衍生物的方法，在药物研发中具有广泛的应用。该类化合物具有止痛、抗炎、抗菌、抗肿瘤、调节植物生长、杀虫和抗病毒等药理活性[1-4]。目前,很多农药品种均含有均三唑结构，如三唑酮、烯唑醇、亚胺唑、三唑磷、唑蚜威、氨唑草酮及唑啶草酮等。其衍生物的药理活性已被诸多文献报道[5-15]。2,4-二氯苯是农药中另一种常见结构，如糠菌唑、戊环唑、呋醚唑、酰胺唑及氟醚唑等均为其衍生物。

为寻找高效、低毒性及环境友好的先导化合物，根据活性基团拼合原理，本文以2,4-二氯苯甲酸为原料，经酯化、胺化、取代和环合4步反应合成了中间体3-巯基-4-氨基-5-(2,4-二氯)苯基-1,2,4-三唑(4)。以乙腈为溶剂，K2CO3为催化剂，4与2-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基-N-丙基苯甲酰胺(5)于室温反应3h合成了2-[4-氨基-5-(2,4-二氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫亚甲基酰胺]-3-甲基苯甲酰正丙胺(6,Scheme 1)，收率78%，其结构经1H NMR，IR，ESI-MS和元素分析确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-5型熔点仪(温度未校正);JEOL-ECX 400MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Prestige-21型红外光谱仪(KBr压片)；Elementar Vario-III型元素分析仪。

5按文献[16]方法合成[收率65%,m.p.126℃～128℃；1H NMRδ: 9.54(s,1H,NH),7.18～7.33(m,3H,ArH),6.15(s,1H,NH),4.15(s,2H,ClCH2),3.27(dd,J=6.4Hz,6.8Hz,2H,CH2),2.20(s,3H,CH3),1.57(m,2H,CH2),0.95(t,J=7.6Hz,3H,CH3)]；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1)2,4-二氯苯甲酸甲酯(1)的合成

在反应瓶中加入2,4-二氯苯甲酸1.91g(10mmol)和无水甲醇30mL，搅拌使其溶解；缓慢加入浓硫酸1mL，搅拌下于65℃下反应4h(TLC检测)。冷却至室温，减压脱溶，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，分液，下层为透明油状液体1,收率78%，折光率1.558(20℃)；1H NMRδ: 7.84～7.26(m,3H,ArH),3.87(s,3H,CH3)。

(2)2,4-二氯苯甲酰肼(2)的合成

在反应瓶中加入12.05g(10mmol)，80%水合肼1.25g(20mmol)和无水甲醇30mL，搅拌使其溶解；回流反应8h(TLC检测)。冷却至室温，抽滤，滤饼干燥后用无水乙醇重结晶得白色片状晶体2，收率 87%，m.p.171℃～173℃;1H NMRδ: 9.64(s,1H,NH),7.71～7.39(m,3H,ArH),4.51(d,J=4.0Hz,2H,NH2)。

(3)N-2,4-二氯苯甲酰肼基二硫代甲酸钾(3)的合成

在三颈瓶中依次加入25.1g(25mmol)，无水乙醇100mL和氢氧化钾1.4g(25mmol)，滴加二硫化碳2.56g(60mmol)，滴毕，搅拌下于室温反应5h(TLC检测)。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤,干燥得白色晶体3，收率74.2%,m.p.264℃～266℃。

Scheme 2

(4)4的合成

在三颈瓶中加入35.1g(10mmol)，80%水合肼20mL，回流反应2h(TLC检测)。冷却至室温，过滤，滤液用10%盐酸调至pH 5，析出白色固体，抽滤，干燥滤饼，用无水乙醇重结晶得白色针状晶体4,收率79.1%,m.p.196℃～198℃；1H NMRδ: 14.03(s,1H,NH),7.86(s,1H,ArH),7.61～7.68(m,2H,ArH),5.53(s,2H,NH2)。

(5)6的合成

在反应瓶中依次加入41.3g(5mmol)，THF 40mL和K2CO30.7g(5mmol)，于室温反应5min；加入51.35g(5mmol)的THF(15mL)溶液，于室温反应3h(TLC检测)。脱溶后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1]纯化得白色片状晶体6，收率78%,m.p.216℃～218℃;1H NMRδ: 10.00(br,1H,NH),8.17(br,1H,NH),7.83(s,1H,ArH),7.59～7.65(m,2H,ArH),7.20～7.32(m,3H,ArH),6.03(br,2H,NH2),4.12(s,2H,SCH2),3.10(dd,J=6.4Hz,6.8Hz,2H,NCH2),2.12(s,3H,CH3),1.46(m,2H,CH2),0.84(t,J=7.6Hz,3H,CH3);IRν: 3423,3227,3002,2974,1669,1602,1551,1516,1471,1280,696cm-1；ESI-MSm/z: 493.0820{[M+H]+},515.1394{[M+Na]+};Anal.calcd for C21H22N6O2SCl2: C 51.12,H 4.49,N 17.03;found C 51.31,H 4.72,N 17.35。

2 结果与讨论

2．1 合成

合成1时，必须用浓硫酸，目的在于利用其吸水性和催化性；后处理中用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤时，碱性太强易发生酯的水解反应，降低产率。

合成4时，滤液用10%稀盐酸调节pH，若用浓盐酸酸化将导致铵盐产生，产率降低。

合成6时，需常温反应，温度过高将发生脱水闭环反应，生成的副产物可能为7(Scheme 2)。

2．2 表征

(1)1H NMR

6的1H NMR分析表明，NH质子峰位于10.00和8.17；NH2质子峰位于6.03；4.12处的单峰归属SCH2质子峰；苯环质子峰位于7.20～7.83；Ph-CH3质子峰位于2.12；CH3质子峰位于0.84，但由于受CH2质子耦合而裂分为三重峰。

(2)IR

6的IR分析表明，N-H伸缩振动吸收峰位于3423cm-1和3227cm-1；苯环上C=C-H伸缩振动吸收峰位于3002cm-1；2974cm-1为甲基不对称吸收峰；由于酰胺基电子的共轭效应，吸收峰移向低波数，C=O伸缩振动吸收峰位于1669cm-1和1602cm-1；苯环C=C骨架伸缩振动吸收峰位于1551cm-1，1516cm-1和1471cm-1；696cm-1为C-S-C伸缩振动强吸收峰。

[1] Lahm G P,Selby T P,Freudenberger J H,etal.Insecticidal anthranilic diamides:A new class of potent ryanodine receptor activators[J]．Bioorg Med Chem Lett，2005,15(22):4898-4906.

[2] Lahm G P,Stevenson T M,Selby T P,etal.RynaxypyrTM:A new insecticidal anthranilic diamide that acts as a potent and selective ryanodine receptor activator[J].Bioorg Med Chem Lett，2007,17(22):6274-6279.

[3] 郑玉国,郭晴晴,雄壮，等.苯基取代的苯并噻唑胺双苯甲酰胺衍生物的合成及生物活性[J].应用化学,2012,29(7):762-768).

[4] 薛伟,郑玉国,雄壮，等.N-[(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基]-4-氟苯甲酰胺衍生物的合成及生物活性[J].分子科学学报,2012,20(3):281-285.

[5] 魏学,郑玉国,薛伟，等.新型1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类衍生物合成及抗病毒活性[J].合成化学,2010,18(5):595-598.

[6] 陈文彬,金桂玉.α-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-β-芳基-β-芳硫基取代苯丙醇的合成及生物活性研究[J].应用化学,2002,19(6):527-530.

[7] 郑玉国,薛伟,郭晴晴，等.三唑席夫碱苯并吡喃酮衍生物合成及其抗病毒活性[J].合成化学,2012,20(3):316-319.

[8] 尹凯,蒋历辉,周后相，等.2-多氟烷基取代和葡萄糖基取代的2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮类席夫碱的合成及其杀虫活性研究[J].有机化学,2008,28(6):1016-1023.

[9] 汪焱钢,赵新筠,王子云，等.N-(1H-3-羧基-1,2,4-三唑-5-基)-N′-芳氧乙酰基脲的合成及生物活性[J].有机化学,2004,24(7):811-814.

[10] 熊启中,刘军虎,林选福，等.2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙类衍生物的合成及抑菌活性研究[J].有机化学,2012,(10):1951-1957.

[11] 赵培亮,章博,王亚洲，等.含1,2,4-三唑杂环的新型Strobilurins衍生物的合成及杀菌活性[J].有机化学,2008,28(5):126-131.

[12] Almajan G L,Barbuceanu S F,Almajan E R,etal.Synthesis,characterization and antibacterial activity of some triazole Mannich bases carrying diphenylsulfone moieties[J].Eur J Med Chem,2009,44(7):3083-3089.

[13] Li F L,Dai B,Song H B,etal.Synthesis,structure,and fungicidal activity of triorganotin (4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzoates[J]．Heteroat Chem，2009,20(7)：411-417.

[14] Wang B L,Shi Y X,Ma Y,etal.Synthesis and biological activity of some novel trifluoromethyl-substituted 1,2,4-triazole and bis(1,2,4-Triazole)mannich bases containing piperazine rings[J].J Agric Food Chem，2010,58(23):5515-5522.

[15] Wang M H,Zhu R Z,Fan Z J,etal.Bitriazolyl acyclonucleosides synthesized via Huisgen reaction using internal alkynes show antiviral activity against tobacco mosaic virus[J].Bioorg Med Chem Lett,2011,21(1):354-357.

[16] Feng Q,Liu Z L,Xiong L X,etal.Synthesis and insecticidal activities of novel anthranilic diamides containing modifiedN-pyridylpyrazoles[J].J Agric Food Chem，2010,58(23):12327-12336.

Synthesisof2-{2-[4-Amino-5-(2,4-dichlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio]acetamido}-3-methyl-N-propylbenzamide

ZHENG Yu-guo，ZHOU Li，SONG Ze-bin，SONG Song，LI Zhong-ming，DENG Zhao，WU Yong，FU Ru-kai，HUANG Yong，GUO Qing-qing

(Key Laboratory of Research and Development of Ethnomedicinal Biological Resources,Institute of Green Chemistry Synthesis Technology,Xingyi Normal University for Nationalities,Xingyi 562400,China)

An intermediate,4-amino-5-(2,4-dichlorophenyl)-2H-1,2,4-triazole-3(4H)-thione(4),was prepared by a four-step reaction of esterification,amination,substitution and cyclization from 2,4-dichlorobenzoic acid.2-{2-[4-Amino-5-(2,4-dichlorophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio]acetamido}-3-methyl-N-propylbenzamide,in yield of 78%,was synthesized by substitution reaction of4with 2-(2-chloroacetamido)-3-methyl-N-propylbenzamide at 25℃ for 3h,using K2CO3as the catalyst and acetonitrile as the solvent.The structure was confirmed by1H NMR,IR,ESI-MS and elemental analysis.

amide;chlorophenyl;1,2,4-triazolo;synthesis

2014-07-23

贵州省普通本科高校教育质量提升工程资助项目(黔教高发2011278);贵州省教育厅自然科学研究重点重点项目(2298)；贵州省高等学校教学质量与教学改革工程资助项目(黔教高发2012426);贵州省高等学校教学质量与教学改革工程资助项目(黔教高发2013446);贵州省大学生创新创业训练计划项目(201310666001);兴义民族师范学院自然科学一般项目(llxyy201)

郑玉国(1982-),男,汉族,山东寿光人,副教授，主要从事新农药合成的研究。Tel.0859-3222483,E-mail:yuguobaolong@163.com

O621.3；O626.26

A

1005-1511(2014)06-0817-03