6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯的合成研究*

2023-12-15 17:16曹龙海王文彬
化学与粘合 2023年6期
关键词:羧酸甲酯甲酸

曹龙海,于 振,王文彬

(.黑龙江省科学院石油化学研究院,黑龙江 哈尔滨 150040)

0 前 言

6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯主要作为合成杀虫剂、除草剂中间体,同时也是合成抑制肿瘤药物、降血脂药物的主要片段,近几年需求量逐渐增加。制备6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯主要有以下四条路线:以3,6- 二羟基哒嗪为起始原料,三氯氧磷(POCl3)作为氯代试剂,氯代过程收率65.4%,接下来以甲醇为溶剂,二(二苯基磷)- 二茂铁和醋酸钯为催化剂,一定压力下通入一氧化碳反应得6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯,此步收率29%[1],该路线醋酸钯催化剂价格较高,且反应条件苛刻;以2- 氧代戊二酸二甲酯和水合肼为反应物,环化生成6- 氧代-1,4,5,6- 四氢哌嗪-3- 甲酸甲酯,接下来在含有一定量吡啶的甲苯溶液中,用二氧化锰氧化脱氢芳构化得到6- 氧代哒嗪-3- 甲酸甲酯,最后经POCl3氯代得6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯[2],该路线起始原料不易得,二氧化锰氧化芳构化收率58%,POCl3氯代收率50%,总收率较低;以4- 氧代戊酸乙酯为反应物,经环化反应、溴取代反应、消去反应、氧化反应、酯化反应、氯代反应,制备6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯,此方法为6步反应,总收率42%左右[3]。该路线步骤较多,后处理复杂,不适于规模化生产;以2- 氧代戊二酸为原料经过环合、溴代消除、酯化反应,甲苯为溶剂,三氯氧磷氯代,合成6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯,该路线4 步反应,酯化收率73.4%,氯化收率32.15%[4],且此路线乙醇用量是2- 氧代戊二酸的10 倍,目标产物收率较低,不适宜规模化生产。

参考上述路线,设计开发了一条适合规模化生产的合成路线,以2- 氧代戊二酸为原料经过环合、消除、酯化、POCl3氯代4 步反应合成6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯,如路线1 所示。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

核磁共振仪:瑞士Burker-AV300;高效液相色谱,大连依利特P230Ⅱ;WRS-1B 数字熔点测定仪,上海精密仪器有限公司。2- 氧代戊二酸为工业级,其余实验试剂均为工业级。

1.2 合成方法

第一步环合反应,6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3-羧酸(2)的合成:2- 氧代戊二酸500 g 加入到装有500 mL 蒸馏水,200 mL 乙醇的反应瓶中,室温搅拌下缓慢滴加218 mL 水合肼(80%),搅拌2 h,降温抽滤,得6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)白色粉末450 g,质量收率90.0%(以2- 氧代戊二酸计),MP:196.3~197.0 ℃(文献值[5]195~196 ℃),产物可直接用于下步消除脱氢反应。1H-NMR[300 MHz,(CD3)2SO],δ:11.16(s,1H,NH);2.38~2.44(d,2H,CH2);2.70~2.76(d,2H,CH2)。

第二步消除反应,6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)的合成:450 g(2)加入1 000 mL 溶剂中,在回流条件下,搅拌下慢慢加入固体脱氢剂,脱氢剂加完以后,加入一定量蒸馏水,冷却抽滤,水洗,得白色固体411.75 g,质量收率91.5%(以2 计)。MP:243.3~243.7 ℃(文献值[5]257 ℃),产物可直接用于下步酯化反应。1H-NMR[300 MHz,(CD3)2SO],δ:7.81~7.84(d,1H,CH);6.93~6.96(d,1H,CH);13.50(s,1H,OH)。

第三步酯化反应,6- 羟基哒嗪-3- 羧酸甲酯(4)的合成:在3 000 mL 甲醇中加入411.7 g(3),溶解后搅拌下慢慢通入一定量的的HCl 气体,回流反应3 h,冷却,抽滤,得白色固体436.87 g,质量收率106.1%(以3 计),MP:186.5~186.7 ℃ (文献值[6]186 ℃),可直接用于下步氯化反应。1H-NMR[300 MHz,(CD3)2SO],δ:3.37~3.87(s,3H,CH3);6.95~6.70(d,1H,CH);7.81~7.87(d,1H,CH),13.62(s,1H,OH)。

第四步氯代反应,6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯(1)的合成:将436.87 g(4)加入三口瓶中,加入2 000 mL三氯氧磷,搅拌下回流反应2 h,蒸干三氯氧磷后搅拌下加入2 000 mL 冰水中,有类白色固体析出,滤液用碳酸钠溶液调pH 值至7~8,抽滤,水洗得产物400.6 g,质量收率91.7%(以4 计),MP:149.1~149.3 ℃(文献值[7]149 ℃),纯度99.2%(HPLC)。1HNMR[300 MHz,(CD3)2SO]δ:4.00(s,3H,CH3),8.14~8.17(d,1H,CH);8.27~8.30(d,1H,CH)。

2 结果与讨论

在2- 氧代戊二酸投料量500 g,乙醇加入量200 mL,蒸馏水加入量500 mL 条件下,考察水合肼用量对目标产物6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)收率的影响。

从图1 可以看出,水合肼的加入量从50 mL 到220 mL,6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)的质量从100 g 提高到450 g,水合肼的加入量220 mL增加到350 mL,产物(2)质量几乎不变,因此选择水合肼与2- 氧代戊二酸投料量的物质的量比为1.05∶1。

在2- 氧代戊二酸投料量500 g,水合肼加入量218 mL,蒸馏水加入量500 mL 条件下,考察乙醇加入量对目标产物6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)收率的影响。

从图2 可以看出随着乙醇的加入量从50 mL提高到200 mL,产物6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3-羧酸(2)从455 g 降到450 g 左右,质量变化不大,产物熔点从190 ℃左右升到196 ℃,说明产物纯度是逐渐增加的。这在第二步制备6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)得到验证,当用450 g 熔点190 ℃的6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2),得到385 g 6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3),质量收率85.6%,收率下降约6%,此外6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)熔点也从243 ℃左右降到235 ℃左右。当乙醇加入从200 mL 到350 mL,6- 氧代-1,6- 二氢吡嗪-3- 羧酸(2)收率下降。因此乙醇体积加入量为2- 氧代戊二酸质量的0.4 倍,即200 mL。

图2 乙醇用量对收率的影响Fig. 2 The effect of ethanol dosage on the yield

从图3 可以看出三氯氧磷的加入量从1 000 ml提高到2 000 mL,6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯(1)的质量从308 g 左右提高到400 g 左右,三氯氧磷的加入量从2 000 mL 提高到3 500 mL,产物质量变化不大,三氯氧磷加入过多,回收三氯氧磷时间增长,产物6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯(1)的颜色变深,需要对产物进行脱色,增加了后处理步骤。

图3 POCl3 用量对收率的影响Fig. 3 The effect of POCl3 dosage on the yield

在第二步消除反应合成6- 羟基哒嗪-3- 羧酸(3)的过程中,固体脱氢剂不能加入过快,加入过快有喷料的危险,加入过慢产物颜色较深,且收率变低。

3 结 论

开发了一种6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯制备方法,原料2- 氧代戊二酸市场供应充足,价格低廉,经过4 个反应步骤,目标产物6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯收率为80.1%(以2- 氧代戊二酸质量计),纯度99.2%。反应为常规设备,后处理简单,分离纯化容易,产品在市场上具有很大的成本优势,产品售价更低,可规模化生产,对扩大6- 氯哒嗪-3- 甲酸甲酯的应用范围有重要意义。

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