大面积与次大面积肺栓塞诊断与溶栓延迟时间的研究

王 洋 杨媛华 王 辰

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是一种常见的肺循环系统疾病，CT肺动脉造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)是目前排查肺栓塞的主要手段[1]。肺血栓栓塞症的临床分型包括大面积肺栓塞、非大面积肺栓塞及其亚型——次大面积肺栓塞。大面积肺栓塞是指临床上以休克和低血压为主要表现，其病死率>15%，需溶栓治疗的患者。次大面积肺栓塞患者是指血流动力学状态较稳定，但临床上表现出右心室功能不全(right ventricular dysfunction,RVD)的相应症状和体征、超声心动图或CT上出现RVD的表现[2-9]。对于次大面积肺栓塞患者，越来越多的研究认为，溶栓治疗在改善临床转归和右心功能方面优于单纯抗凝治疗[3-5]。在致死性肺栓塞病例中，2/3的患者死于发病1 h内[10-11]。因此，一旦确诊大面积或次大面积肺栓塞，应及时给予有效的溶栓治疗[12]。肺栓塞的早期诊断与治疗有助于降低该病的病死率[10]。

目前，国内针对大面积与次大面积肺栓塞诊断与治疗延迟时间的研究资料还比较少。因此，我们开展了这项前瞻性研究，以记录大面积与次大面积肺栓塞的诊断与治疗延迟，观察临床表现与延迟时间的关系，同时监测在非正常工作时间施行CTPA和溶栓治疗的情况。

材料与方法

一、临床资料

入选标准：①2006年6月至2009年5月北京朝阳医院呼吸科符合《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》大面积和次大面积肺栓塞确诊标准的患者；②本次症状加重距入院治疗时间在14 d之内；③年龄18～75岁。排除伴有溶栓禁忌证的患者和慢性肺动脉高压无新发PTE者[4,9]。共入选24例，其中男性10例，女性14例；年龄(30～75)岁，平均年龄(58.2±12.9)岁。大面积肺栓塞6例，次大面积18例。所有患者均通过CTPA确诊。确诊后迅速接受标准剂量的尿激酶或重组链激酶溶栓治疗，随后予低分子肝素和华法林序贯抗凝治疗。所有患者均签署书面知情同意书。

二、研究方法

患者入组后，由研究者在病例报告表中详细记录患者的一般信息、静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)相关危险因素、症状体征、实验室结果。详细记录首个症状的出现时间、CTPA确诊时间和溶栓开始时间，从而计算出诊断延迟时间(首个症状出现到CTPA确诊的间隔)、溶栓延迟时间(CTPA确诊到溶栓开始的间隔)及总延迟时间(诊断延迟+溶栓延迟)。根据以往文献报道，诊断延迟>7 d的患者，被认为诊断延迟过长[13]。

CTPA确诊时间和溶栓时间被分为正常工作时间和非正常工作时间。每周一至周五的8∶00至17∶00为正常工作时间，17∶00至次日8∶00及节假日为非正常工作时间。所有病例随访3个月，接受下肢静脉超声和CTPA/肺通气灌注扫描，以明确有无VTE复发。

三、统计学方法

结 果

一、基线资料

在3个月的随访期中，未出现死亡，1例发生肺栓塞复发。总延迟时间(首个症状出现到溶栓的间隔)为9.4±6.7 d(1～28 d)。入选的24例患者基线资料，见表1。

二、诊断延迟

平均诊断延迟时间为8.4±6.7 d(0～27 d)，见图1。19例(79%)患者诊断延迟超过2 d，11例(46%)超过7 d，4例(17%)超过14 d，1例(4%)超过25 d。入院时动脉血氧分压(PaO2)<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者诊断延迟明显短于PaO2≥60 mmHg的患者[(2.6±2.9)vs. (9.9±6.6)d,t=2.385,P=0.026]，肌钙蛋白Ⅰ升高(cTnI>0.11 ng/ml)的患者诊断延迟明面短于cTnI≤0.11 ng/ml 的患者[(5.3±5.3)vs. (12.3±3.9)d,t=2.898,P=0.010]。大面积与次大面积肺栓塞患者的诊断延迟的差异无统计学意义[(6.3±5.8)vs. (9.1±7.0)d，t=0.860,P=0.399]。如表1所示，诊断延迟≤7天的患者PaO2更低(P=0.004)、cTnI>0.11 ng/ml的患者比例更高(P=0.041)，并且总延迟时间相应更短[(4.3±2.6)vs. (14.1±2.4)d，t=9.410，P<0.001]。

表1 基线资料及预后情况

三、溶栓延迟

平均溶栓延迟时间为18.8±14.8 h(5～73 h)，见图2。不同的性别、年龄组、是否存在合并症、肺栓塞分型、临床症状与体征、是否存在呼吸衰竭和cTnI升高的患者之间溶栓延迟时间差异无统计学意义。

注：massive PE：大面积肺栓塞；submassive PE：次大面积肺栓塞

图2 溶栓延迟时间频数直方图

四、在非正常工作时间进行的CTPA和溶栓

16位患者(67%)在非正常工作时间接受CTPA检查，这些患者的诊断延迟明显短于在正常工作时间接受CTPA检查的患者[(6.3±5.0)vs. (12.6±7.8) d，t=2.428,P=0.024]，其总延迟时间也更短[(7.1±5.1)vs. (14.0±7.5)d，t=2.675,P=0.014]。18位患者(75%)在非正常工作时间接受溶栓治疗，这些患者的诊断或治疗延迟时间与正常工作时间内接受溶栓治疗的患者差异无显著意义。

讨 论

文献报道有11%的致死性肺栓塞患者死于发病1 h内，因此对病情的迅速评估和治疗对于肺栓塞患者非常重要。把有针对性的病史采集、体格检查和实验室结果三者系统的、有机的结合起来，有助于帮助接诊医师在“黄金1 h”内对患者采取最佳治疗[11]。动物实验证实，犬罹患肺栓塞0.5 h内接受溶栓治疗，能够显著改善血流动力学和降低肺血管内栓子负荷量[14]。目前大多数国内外指南所推荐的溶栓窗为肺栓塞症状发作的14 d内，Jimenez等[13]的研究显示，溶栓延迟每增加1 d，核素扫描显示肺组织再灌注减少0.8%。由程显声等[15]领导的“九五”肺栓塞课题组开展的多中心随机对照研究发现，治疗效果最好的是发病1周内接受溶栓的患者，但溶栓治疗对于发病超过两周的患者仍然有效。Chao等[16]的研究也认为发病时间超过1个月的肺栓塞患者仍能从溶栓治疗中获益。

针对大面积和次大面积肺栓塞诊断、治疗延迟时间的研究比较少，两项来自西班牙和北美的关于诊断延迟时间的研究(非大面积肺栓塞为主)为我们提供了参考[13,17]。两项研究的诊断延迟时间分布曲线均呈单峰下降曲线，峰值出现在发病1 d内，只有17%～18%的患者诊断延迟超过1周，仅5%～6%超过25 d。Bulbul等[18]的研究显示31.6%的肺栓塞患者在症状出现24 h内就诊，有30.4%的患者于症状出现1周后就诊。而在本研究中，诊断延迟时间分布曲线呈现正态分布，峰值出现在第7天，见图1。朝阳医院作为国内“十五”、“十一五”肺栓塞研究的组长单位，对于肺栓塞诊治的经验是比较丰富的，但从诊断延迟时间曲线上看，与国外还是存在差距的，主要原因可能是患者对于初始症状的忽视而延迟就诊或辗转多家医院未确诊，最终延误了诊断时间。因此加强肺栓塞的大众科普教育和对专业医师的培训可能是必要的。

Ageno等[19]的研究显示，肺栓塞患者从发病到就诊的间隔时间与疾病严重程度明显相关。Jimenez等[13]的研究也提示PaO2<60 mmHg是早期诊断的独立危险因素，这在本研究中也得到证实。肌钙蛋白升高预示肺栓塞预后不良[1]，我们以往的研究显示cTnI>0.11 ng/ml与14 d不良事件有明显的相关关系[20]，而本研究也观察到cTnI升高与早期诊断有关。这可能同当病情严重时，患者更积极的就诊，医生也给予更多关注有关。还需注意，肺栓塞的溶栓延迟时间明显长于急性心肌梗死[21]。不同于很多急性心梗患者在急诊甚至是救护车上接受溶栓治疗，本次入选的所有肺栓塞病例，均在ICU或普通病房内接受溶栓。办理繁复的住院手续、重复的病史采集和转运过程可能延长了从确诊到治疗的间隔时间。

此外，以往的研究显示，非正常工作时间接诊是影响急性心肌梗死患者再灌注时间的重要因素[21-22]。由于大面积和次大面积肺栓塞的突发性和严重性，本研究中2/3的患者在非正常工作时间到急诊就诊，且这些患者的诊断时间更短。更重要的是，大多数入选病例在非正常工作时间接受了溶栓治疗。因此建立一支高素质的医疗快速反应团队是很重要的，其中应包含急诊CTPA、心脏超声医师和熟练掌握肺栓塞诊疗知识的专科一线、二线医师。

大面积和次大面积肺栓塞患者的诊断和溶栓治疗延迟时间过长。PaO2下降和cTnI升高与早期诊断相关。大多数患者在非正常工作时间接受了CTPA检查和溶栓治疗。对于肺栓塞诊治绿色通道的建设和完善是必要的。

参 考 文 献

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