口服液常用辅料的应用综述

祝佳新，张 扬，穆红领，周鸿立

(吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林吉林132000)

口服液是在汤剂、注射剂基础上发展起来的新剂型，具有剂量小、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易于保存的优点，在制剂中占有比例逐年上升［1］．其含有多种有效成分，对质量和口感有很大的影响．在不改变主要活性成分结构和功能前提下，如何能最大限度的保留有效成分、改善口感成为制备工艺的一个难点．在口服液中添加辅料可以提高口感，改善澄清度，增强稳定性，提高产品质量．常用辅料有:矫味剂、澄清剂、防腐剂等，本文对其进行综述，为口服液处方改进、提高和研发，提高选择辅料试验的效率，加快口服液的发展提供参考．

1 提高口感的辅料

口服液口感直接影响人们的选择和服用的顺应性，需要加入矫味剂来调．一般包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂四类．

1．1 甜味剂

能掩盖药物的咸、涩和苦味．包括天然和合成二大类，前者有蔗糖、单糖浆及芳香糖浆，后者有糖精钠、阿斯巴甜等．

蔗糖在酸性条件下不稳定，而口服液多数呈酸性，当人体摄取过多的蔗糖，将产生许多不良后果．现在使用一系不含蔗糖的甜味剂，例如:蛋白糖和木糖醇［2］，蛋白糖，甜度高，甜味持久，口感酷似蔗糖，热值与蔗糖相似，用量比蔗糖小很多，在体内消化、吸收和代谢与蛋白质相似，但不耐高温．木糖醇，甜度与蔗糖相当，味质好，但价格较昂贵．然而，它们都不会引起龋牙，代谢不需要胰岛素参与，适用于糖尿病、肥胖患者等．甜蜜素和甜菊糖［3］，是另外一种无糖甜味剂，甜蜜素，甜度比蔗糖高，热量低，化学性质稳定，成本低，但有类似金属后味，用量受严格控制．甜菊糖，甜度高，热值低，对热、酸、碱稳定，有预防糖尿病作用，甜味比蔗糖差．总之，甜味剂根据实际情况可单独应用也可复配，在规定的使用范围内安全性较高．

1．2 芳香剂

用以改善气味的香料和香精．包括柠檬、薄荷油以及苹果香精、香蕉香精味剂联合使用，可以掩盖甜味剂的异味，减少用量，有芳香、清爽之口感．例如:清热解毒口服液［4］中加入了薄荷脑和甘草甜精、甜蜜素．

1．3 胶浆剂

具有黏稠、缓和的性质，干扰味蕾的味觉而起到矫味的作用．常用的有海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等胶浆，常与甜味剂、芳香剂合用，例如:金振口服液［5］，选择羧甲基纤维素钠增加黏度，降低药物在唾液中向味蕾的扩散，同时选择乙基麦芽酚和甜菊素，掩盖异味和苦味提高口感．但在使用时，由于药液黏稠而可能给生产操作带来困难，故使用时需慎重．

1．4 泡腾剂

利用有机酸，如枸橼酸、酒石酸等与碳酸氢钠混合，遇水后产生大量二氧化碳溶于水呈酸性，能麻痹味蕾而起到矫味，可保持pH值不变及防止质变．例如:颠胃酸口服液［6］中枸橼酸，改善口感，促进消化，且具有良好的抑菌作用．

2 改善澄清的辅料

口服液除受pH值、矫味剂、杂质等影响外，本身就是一个不稳定的体系，澄清度是其重要质控指标之一，可以通过加入澄清剂来改善，例如:壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC 1+1天然澄清剂、明胶、鞣酸、蛋清等．

2．1 壳聚糖

壳聚糖对蛋白质、糖类、鞣质、色素、细菌具有较强的吸附作用［7-9］，对中药复方中的重金属有捕集作用，不会对微量元素钙、锰、锌等产生影响，能有效地保留药液中的有效成分，成品澄清度好、质量稳定;毒性低、具有良好的生物相容性等．例如:蓝芩口服液［10］、虫草菌丝体口服液［11］和鲲鹏解毒口服液［12］等都添加了壳聚糖，其澄清度和稳定性均好．但在残留问题需进一步探讨［13-15］，是否对质量有所影响等问题还有待研究．

2．2 101果汁澄清剂

主要成分是变性淀粉，为水溶性胶状物质．一般使用浓度为5%，用量以8% ～10%较合适，在使用时加入0．5%滑石粉，可加快沉淀，提高澄清度．广泛应用于大黄、黄芪、甘草、黄麻、益母草、丹参、莲子心、何首乌、枸杞子、白术、防风等提取液的澄清工艺，效果肯定，成品稳定，较好地保留口服液原有效成分及口味［16-18］．

2．3 ZTC 1+1天然澄清剂

ZTC 1+1天然澄清剂对胶体不稳定成分的一步清除率为70%左右，二步为90%以上，不会对黄酮、生物碱、萜类、苷类、多糖、维生素、矿物质等有效成分产生影响，广泛的用于口服液的制备［19-20］，例如:清开灵口服液［21］．但在处理含淀粉量较多的药液时，需要和壳聚糖联合使用，同时采用其他精制方法使用才能达到较好的效果［22］．

2．4 明胶

酸性口服液中含有大量鞣质，而鞣质在水和醇中都可溶解，易被氧化产生沉淀，改变澄清度．明胶在酸性液中可除去鞣质，还可以与带负电的杂质产生沉淀，起到辅助纯化的作用．例如:鼻康口服液［23］，加入改良的明胶，澄清度良好，且质量稳定．

由于口服液中所含有效成分不同，而不同的澄清剂能保留的有效成分也不同．在选择上有所差异，为符合质量标准，降低成本，可以几种澄清剂联用．但能否完全与杂质絮凝产生沉淀，最后被分离出去，或是有一小部分残存，是否会影响口服液的质量，是否会对人体产生毒副作用还有待进一步研究和证实．

3 增强稳定的辅料

在口服液制剂中，尤其是含有营养性物质和中草药的糖浆制剂，在生产和使用过程中容易被微生物污染，出现发酵、长霉等现象，改变了稳定性，影响质量．主要可通过加入防腐剂来解决染菌．防腐剂种类很多，口服液中常用的有对羟基苯甲酸酯类、有机酸类及其盐类、其它类如醋酸洗必泰、杜灭芬等．

3．1 对羟基苯甲酸酯类

对羟基苯甲酸酯类即尼泊金类，以游离态分子形式存在才有可能透过微生物的细胞膜，产生防腐作用，而以离子状态存在的部分对微生物细胞膜无穿透能力．其毒性相对较低，配伍禁忌少，使用浓度在0．05～0．1%，最适合pH值为3～6，在4～5之间稳定，对霉菌抑制效果较强;在pH值为5．5时对大肠杆菌抑制能力最强;当几种酯类合用时具有协同作用，提高溶解性能的同时具有更好的防腐性能，在与低浓度丙二醇合用时，可增强防腐作用;加入吐温和聚乙二醇类，防腐能力会受影响．尼泊金类系列产品多，抑菌广谱．例如:贞杞肝泰口服液［24］，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯联合用，配比为9 1时较适合．

3．2 有机酸类及其盐类

常用的包括苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐．

3．2．1 苯甲酸

浓度在0．1～0．2%，在酸性条件下防腐的效果较好，在碱性条件下效果较弱，最适合pH值为3～5，有较好的防霉作用，其中防霉能力较对羟基苯甲酸酯类较差，防发酵能力要比对羟基苯甲酸酯类好，在与少量对羟基苯甲酸酯类联合用时防霉、发酵效果均佳．人参精口服液［25］中苯甲酸对各种菌的抑制作用非常强，证明对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌作用最强．

3．2．2 苯甲酸钠

最适 pH≤4，使用浓度在0．2～0．5%，防腐能力比苯甲酸弱，加枸橼酸时调pH至3．5，可加强抑菌作用;在pH=5时，用量要＞0．5%，价格较低．在复方感冒退热的口服液［26］中苯甲酸钠和山梨酸效果相当时，考虑成本问题，选用苯甲酸钠．在齐多夫定口服液［27］中可保持口服液的稳定性．

3．2．3 山梨酸及其钾盐

山梨酸是国际公认安全的高效防腐剂．联合国粮农组织、世界卫生组织、美国FDA都对其安全给予了肯定，对人体不会产生致癌和致畸形作用．由于难溶于水，制成溶解性良好的山梨酸钾，扩大了应用范围．

山梨酸最适的pH在3～5．5之间，可以参加人体的正常代谢，最终被氧化成二氧化碳和水对人体基本无害．防腐效果明显高于苯甲酸，防霉效果比苯甲酸钠高，不会改变药液本身的特征，不会破坏其色、香、味和营养成分，应用范围广，使用方便．如在肌苷口服液［28］中发现山梨酸和山梨酸钾对霉菌抑制作用较强，加入后也无异味无刺激感．但是其价格较高，所以使用受限．

3．3 其它

醋酸洗必泰为阳离子型表面活性防腐剂，作用机制是改变细菌细胞膜的通透性，具有抗菌谱广，抗菌作用较强，对芽胞、病毒及耐酸菌无效．杜灭芬对化脓性病原菌、肠道菌与部分病毒有较好杀灭能力，对真菌有一定作用，对细菌芽孢无效．李耀荣［29］在常用内服液体制剂防腐效果的研究中发现，醋酸洗必泰和杜灭芬对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、霉菌和酵母菌的防腐作用强于山梨酸、苯甲酸、羟苯乙酯和桂皮醛，并通过验证试验证实在小儿咳II号合剂和复方甘草合剂中可以二选一进行使用．

目前，有很多关于防腐剂的报道，正确选择和合理使用是控制口服液微生物含量和减少污染，降低毒副作用的前提．在使用时应针对不同的口服液选择不同的防腐剂，并考虑它的防腐效力及毒性作用，合理配伍．更重要的是要控制好它的用量，不能超过规定的安全范围，可以在一种口服液中加入不同的防腐剂，以减少每种的用量，有些防腐剂在应用时是将它们制成钠盐、钾盐等，可使部分缺少钠、钾元素的患者得以补充．也有些防腐剂禁止应用在儿童口服液中等，严格遵守国内外对口服液中防腐剂的规定．

4 结 论

口服液制剂普遍存在入口苦涩、难咽等口感问题，特别是对于依从性较差的小孩和老人而言，不容易接受．对矫味剂来说，在选择时要从口服液本身的理化性质出发，通过对口服液特性的了解加以选择，不同矫味剂可联合使用来更好地提高口服液口感．上述几类矫味剂不仅掩味效果良好，而且在安全性，或来源方面有优势，相信随着其研究的不断深入，它们将会更多地被应用于药物制剂的生产中．通过对矫味剂的综述，在口服液口感的研究的试验中，可避免不必要矫味剂筛选和使用．

对于口服液中澄清剂和防腐剂而言，无论是人工合成的，还是天然的，在种类选择和用量方面，都存在着一定的安全隐患，而我国的《药品管理法》有明确的规定，针对儿童、婴幼儿或是孕妇等特殊人群，在应用时应尽量减少这些辅料的加入应在保证安全的前提适量应用下．随着对辅料认识不断提高，新版的药典对它们的要求也是越来越严格．所以，对于应用较少，安全性较低，可直接排除，建议选用使用广泛、安全度高和研究较为深入的辅料．

除了加入辅料以外，还可通过改进工艺条件，使用一些先进的设备和方法，来提高口服液的澄清度，如利用大孔吸附树脂、离心、膜分离等工艺．由于口服液制剂在生产和使用过程中很容易被微生物污染，必须在生产的每一过程，对每一个生产环节严格管理和控制，从原料、操作容器、设备以及生产环境等诸多方面提高清洁程度，这样或许可以减少对防腐剂的用量，还可以提高口服液的稳定性，保证质量符合标准，进一步提高口服液的安全性．

总之，通过对口服液中可加入的辅料加以筛选，综述出应用较为广泛的辅料可为口服液的处方研究提供可参考的理论依据，减少研究试验的工作量，节省时间、人力和资源．

［1］ 金国泰，李博，代龙．改善中药口服液澄清度工艺研究进展［J］．辽宁中医药大学学报，2013，15(12):245-247．

［2］ 侯立新．中药制剂中新型甜味剂的选用［J］．中成药，1996，18(4):6-7．

［3］ 唐建华．新型矫味剂在口服制剂中的应用［J］．综述报告，2007，16(18):59-60．

［4］ 宋青坡，周有恒．甘草甜精和甜蜜素用作口服液矫味剂［J］．中国医院药学志，1991，11(4):184．

［5］ 张爱丽，王秀娟，张庆芬，等．金振口服液矫味工艺研究［J］．中草药，2013，44(5):562-565．

［6］ 汪依林，王刚，杜士明服，等．颠胃酸口液中枸橼酸的含量测定［J］．儿科药学杂志，2014，20(1):46-48．

［7］ 常津，任晓文，魏民等．天然絮凝剂对生脉饮提取液的精制研究［J］．中国医药学报．1998，13(2):22-25．

［8］ 林军．壳聚糖用于镇咳宁口服液澄清工艺的研究［J］．中国药业，2003，12(2):63-64．

［9］ 周昕，徐莲英．抗感颗粒机澄清工艺的研究［J］．中成药，1991，21(4):167．

［10］李赛荣，曹玉明，卜令斌，等．蓝芩口服液絮凝澄清工艺研究［J］．中国药业，2005，14(2):51-52．

［11］黄琼华．壳聚糖絮凝法用于虫草菌丝体口服液澄清工艺的研究［J］．海峡药学，2004，16(3):31-33．

［12］关东秀，黄卡夫，冯柞臻，等．鲲鹏口服液制备工艺的优选［J］．江苏药学与临研究，2004，12(2):59-60．

［13］张彤，蔡贞贞，徐莲英．壳聚糖澄清剂对中药水体液中锌、锰、钙及重金属元素铅的影响［J］．中成药，2001，23(4):243-245．

［14］黄秉南，杨义雄．壳聚糖澄清剂用于中药提取液澄清工艺的实验［J］．2002，11(4):11-12．

［15］张万新，陈立新，向红莲，等．抗感口服液澄清工艺探求［J］．中国中药杂志，1999，24(11):673-674．

［16］郭美雅，郑丽纯，吴永勤，等．101果汁澄清剂应用于药液的澄清［J］．中成药，1955，17(1):8-9．

［17］袁明德，梁风，彭玉．使用101澄清剂于一个复方中药提取液的实验研究［J］．中成药，1997，19(2):4-5．

［18］李巧如，蒋宏伟，郝武常．中药制药工艺中101澄清剂应用的研究［J］．中成药，2002，24(1):18-19．

［19］龚涛，郭涛，陶云平，等．天然澄清剂在乐脉口服液澄清工艺中的应用［J］．中草药，2003，34(8):715-716．

［20］戴军平，朱建华，刘秀霞，等．ZTC 1+1澄清剂与乙醇用于黄芪精口服液除杂的对比研究［J］．中草药，2001，32(3):224．

［21］祝志贤，梁秋文，程婉玲．ZTC 1+1天然澄清剂在清开灵口服液制备工艺中的应用［J］．药剂学，2009，27(4):274-275．

［22］张咏梅，赵振彪，解淑阁．ZTC-III型天然澄清剂在中风安口服液制备中的应用［J］．中成药，2004，26(4):337-339．

［23］马卓，李向阳，冯汉鸽，等．正交设计优选鼻康口服液制备工艺［J］．时珍国医国药，1998，9(4):42-43．

［24］廖家荣，谢渝．贞杞肝泰口服液的制备［J］．临床论坛，2012，22(14):198-200．

［25］刘桂荣，赵军，魏广英，等．防腐剂在几种中药口服液中的效力测试［J］．中成药，1994，16(9):10-11．

［26］王娅，仲蓬，卢竞景，等．复方感冒退热口服液制备［J］．四川省卫生管理干部学院学报，2004，23(4):282．

［27］肖键．齐多夫定口服液制剂处方及工艺的研究［J］．海峡药学，2006，18(4):39-40．

［28］刘晓华，侯莲芬，李泽明．山梨酸子肌苷口服液中的防腐作用［J］．中国药业2000，9(11):37-38．

［29］李耀荣，肖丽英．几种防腐剂对常用内服液体制剂防腐效果的研究［J］．邯郸医学高等专科学校学报，2005，18(5):411-412．