尿酸与慢性肾脏疾病(CKD)研究近况

刘勇 综述，张道友 审校

(皖南医学院弋矶山医院肾内科，安徽 芜湖 241001)

肾脏疾病时，由于肾小球滤过率的下降，导致尿酸排泄障碍，进而引起高尿酸血症。然而，尿酸在肾脏疾病的进展中是否起到促进作用，至今未能明确。最初人们认为它只是肾脏损伤的标志及肾脏疾病进展的次要的独立危险因素。但是，近来一些研究提出，尿酸也许的确有促使肾脏疾病的作用［1］。

19 世纪早期，Garrod 发现高尿酸能促使痛风，多种心血管及肾脏疾病，包括高血压，小动脉硬化，心脏及肾脏疾病［2］。1990 年，Henri Huchard 指出肾小动脉硬化(高血压引起的组织损害)可以出现在高尿酸血症的病人中，并且首次提出了尿酸与肾脏损害之间潜在的联系。在降尿酸药物使用之前的历史研究表明，25%的高尿酸血症患者发展成蛋白尿，50%的发展为肾功能不全，10%～20%发展为尿毒症。肾脏活检及尸检表明相关非特异性的特征包括动脉硬化，肾小球硬化，肾小管间质的纤维化。这些活检也表明尿酸盐晶体在远曲小管及骨髓间质特异性的沉积会引起继发性的炎症反应。这样的损害我们称之为“慢性尿酸性肾病”。

然而，尿酸是否是导致肾脏疾病进展的真正危险因素?许多权威人士也为此提出不同的见解。首先，在20 世纪中期，人们就发现，在许多肾脏疾病病例中，CKD 患者的高尿酸血症可能是导致GFR 下降的次要原因［2］1722-1725，对无肾脏疾病病人的肾脏进行尸检中也能发现尿酸盐晶体。其次，高尿酸血症患者的肾穿标本及其尸体解剖中所发现的间质性疾病、动脉硬化，与高血压肾病患者相似，所以就很难明确这些损害是否由高尿酸血症引起。最后，高尿酸血症通常与男性、老年、肥胖以及高胰岛素血症等危险因素相关。因此，人们至今未能确定尿酸在肾脏疾病中真正的作用。

1 尿酸的生物学作用

尿酸是人类嘌呤代谢的终产物。大多数哺乳动物拥有尿酸酶，它可以把尿酸转化为可溶性的尿囊素，尿囊素可以自由随尿液排出。人类没有尿酸酶，因此尿酸仍然是人类分解代谢的终产物。以前，尿酸被认为是一种惰性的生物学物质，但是接着，人们发现尿酸拥有许多生物属性，这些属性对人类或者是有益或者是有害。

尿酸的一种主要有益属性就是抗氧化作用，它也许是血浆中最重要的抗氧化剂。尿酸盐是尿酸在血液中的可溶形式，可以与多种氧化剂发生反应，比如过氧化氢，羟自由基，NO 的衍生物并且中和他们的毒性作用［3］。此外，尿酸能抑制细胞外过氧化物歧化酶，抑制血管内皮细胞内具有抗氧化活性的酶的降解及钝化。

然而，尿酸一旦进入细胞内，似乎就发挥许多有害作用，其中许多有害作用已被实验证实。尿酸可以通过特定的有机阴离子载体进入血管平滑肌细胞，并激活细胞内蛋白激酶(P38，Erk1/2)，核转录因子，活化剂蛋白-1。从而引起增殖及促炎症反应。同时，在血管内皮细胞及血管平滑肌细胞中，尿酸诱导血管紧张素II 1 型受体表达增加。血液中尿酸的聚集会刺激IL-1β，IL-6，TNF-α 的产生，从而引发炎症机制。另外，尿酸抑制血管内皮细胞的增殖及迁移，抑制NO 的释放，从而引起内皮细胞功能紊乱，在健康个体的前臂注入尿酸会抑制乙酰胆碱引起的血管扩张，从而进一步证明了尿酸抑制NO 的释放。同时，尿酸似乎会引发血小板的粘附，聚集。因此促进了血栓形成。

2 流行病学研究

Bellomo 等人通过对900 健康成人献血者的前瞻性队列研究，证明了尿酸与GFR 改变存在关联［4］。并且这种关联与体重指数，血压，尿蛋白/肌酐比率无明显关系。一项对21 475 个健康人群进行的随访研究发现，高尿酸水平是新发肾脏疾病的独立危险因素［5］。而且，曾有研究发现高尿酸是一般人肾脏疾病的一个独立的，适度的危险因素［6］。一些大型流行病学研究也发现，尿酸水平是肾脏疾病进展的主要预测指标［7-12］。对1 型糖尿病患者的研究也发现高尿酸水平能预测显性糖尿病肾病的发生［13］或者是微量及大量蛋白尿的进展［14］。

然而，尿酸对肾脏疾病进展的预测作用仍存在很多争议。比如，一些研究发现高尿酸在肾移植的患者中是肾脏疾病进展的独立危险因素，而在其他患者中可能就不是独立的危险因素［15-17］。一项对台湾中老年CKD 患者研究发现，高尿酸仅仅是增加CKD3 期的肾脏疾病的危险因素而对CKD4 期或者5 期无影响［18］。这些研究提示一旦CKD 发生变化，那么肾脏疾病的进展就受许多附加因素的影响。尿酸也就无太大意义。

3 实验室研究

有文献通过大鼠实验模型报道了尿酸在高血压及肾脏疾病中所起的作用［19］。大部分的哺乳动物由于存在尿酸酶所以血尿酸水平都较低。OA (三嗪-α-羟酸)及尿素酶抑制剂均可以引起血尿酸水平升高。在饲以OA 之前，实验大鼠尿酸水平为0.5～1.4 mg/dL，而在被饲以OA 后，实验大鼠尿酸水平大约为2.7～4.0 mg/dL。当对这些大鼠使用尿酸酶抑制剂或尿酸酶缺乏时就会引起大量的尿酸尿，进而引起梗阻性肾病及3 个月内发生死亡。在这个动物模型中，高尿酸血症大鼠出现了高血压，入球小动脉疾病，轻微的间质损伤及纤维化，肾小球肥大，肾小球硬化，无尿酸盐沉积的蛋白尿，而对照组的血压仍维持正常。当OA与别嘌呤醇或者苯溴马隆同时使用，会阻止血压升高及肾小管间质损伤。另外，饲以OA 的高尿酸血症大鼠，无论通过别嘌呤醇还是通过OA 抑制剂降低尿酸 都会引起血压的降低并且阻止小管间质损伤的进展。最后，OA 与依那普利或者左旋精氨酸(刺激NO 合成)合用的动物比那些单独使用OA 的动物会导致更轻微的血压升高及肾脏损害。类似的，在高尿酸血症大鼠中，合用OA 及别嘌呤醇会阻止肾素分泌增加，部分抑制血浆中硝酸盐的减少。这些结果都使得尿酸相关致病机制得到进一步阐明。

Kang 等人研究了高尿酸血对5/6 肾切除模型的肾脏疾病进展的影响。他将实验动物分为4 组。分别是三嗪-α-羟酸组，三嗪-α-羟酸+别嘌呤醇组，三嗪-α-羟酸+苯溴马隆(促尿酸排泄剂)组，对照组(仅仅是肾脏切除)。别嘌呤醇可以抑制尿酸的产生，苯溴马隆可以促进尿酸的排泄，这四组的基础肌酐值是相似的(大约为0.7 mg/dL)。6 w 后，实验结果发现，4 组都有肌酐水平的上升，但是单独使用三嗪-α-羟酸组上升的最高(三嗪-α-羟酸组为1.44 mg/dL，对照组为1.23 mg/dL)。别嘌呤醇或苯溴马隆可以减少肌酐的上升(别嘌呤醇组1.12 mg/dL，苯溴马隆组1.23 mg/dL)。对蛋白尿的研究也得到类似的结果。在所有的实验动物中，都会出现局灶肾小球硬化及间质的纤维化。而在三嗪-α-羟酸组这个现象最严重，在苯溴马隆和别嘌呤醇组，肾小球硬化及间质纤维化现象较轻。这个实验结果暗示了尿酸会导致肾脏疾病的进展。

在另外一个肾脏疾病进展模型中，即环孢霉素诱导的肾脏疾病。被饲以环孢霉素及OA 的大鼠有明显高尿酸并有严重的组织学损伤(小动脉玻璃样变，小管损伤，间质纤维化)，而单独饲以环孢霉素的大鼠无这些改变。这个机制与肾内尿酸盐晶体沉积无关，而可能与RAAS 激活及抑制肾内NO 的产生有关。

4 临床研究

如果要评价尿酸在CKD 进展机制中的作用，那么最恰当的方法就是判断降低尿酸是否可以延缓肾脏疾病的进展［20］。一些间接的证据表明，高尿酸血症病人停止服用别嘌呤醇后，就会引起肾功能的恶化［21-22］。

Kanbay 等人报道了对无症状性高尿酸血症的治疗可以改善肾功能。同样的，Siu 等人通过对CKD 病人进行为期12 个月的别嘌呤醇的治疗发现，无症状性高尿酸血症的治疗可以延缓肾脏疾病的进展。有证据显示别嘌呤醇有类似阻断RAS 的作用。Talaat 进行了一项临床的研究。他停止给CKD 病人服用别嘌呤醇，然后发现这样做仅仅会引起那些未服用ACEI 类药物的病人的高血压的恶化，蛋白尿及GFR 的下降。同样的，有关别嘌呤醇的另一项临床研究发现，对于中国早期IgA 肾病并未服用ACEI 药物的病人，别嘌呤醇往往会引起他们GFR 的急性下降。但接着又会延缓GFR 下降。这个发现表明降低尿酸也许会通过血管紧张素II 机制来降低肾小球毛细血管内压力。

另外，我们发现别嘌呤醇有改善糖尿病患者，吸烟者，高脂血症患者及心力衰竭患者的内皮细胞功能。近期，一项关于别嘌呤醇对CKD3 期患者内皮细胞功能障碍及左心室肥大作用的随机安慰剂对照实验研究［23］发现，别嘌呤醇可以明显改善内皮细胞功能及减少左心室肥大。因此，这项研究证明，别嘌呤醇可以减少CKD 病人的左心室容积及改善其内皮细胞功能。这两个结果都与病人预后有关，且有重要的临床意义。

同样的，Goicoechea 等人［24］对eGFR ＜60 mL/min 的病人进行了一项随机对照研究。他们把病人分为别嘌呤醇治疗组及常规治疗组，最后他们发现别嘌呤醇具有延缓肾脏疾病进展及减少心血管危险的作用。特别是治疗组病人的血尿酸及CRP 水平比对照组有明显的下降而eGFR 却比对照组有所上升。别嘌呤醇可以延缓肾脏疾病的进展，且这种作用与年龄、性别、糖尿病、CRP、蛋白尿及RAAS 系统抑制剂无关。虽然这些研究成果令人欣喜，但由于别嘌呤醇可能会导致血液及肾脏毒性，故我们有必要进一步进行相关临床实验，只有这样，高尿酸血症的治疗才能在临床实践中被广泛应用［25］。

5 结 语

流行病学，临床及实验室证据都表明高尿酸血症是CKD 的危险因素。然而 由于不同研究结果的差异。尿酸能否促使CKD 的进展及恶化仍存在争议。考虑到全世界都存在CKD 人群，所以确定CKD 新的危险因素并对其积极治疗是非常有必要的。所以我们需要进行大规模的随机临床试验来评价降低尿酸对肾功能进展，心血管疾病，CKD 病人死亡率的影响。

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