白介素与动脉粥样硬化相关性研究进展

于丽丽，赵 捷，王慧媛，赵志刚，陈晓红*

0 引言

动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是一种由血管、免疫系统的代谢失调引起多因素多系统、弥漫性渐进性炎症[1]。大量的免疫细胞和可溶性分子，如：炎性趋化因子、细胞因子、循环脂质在AS发展中起关键作用[2]。AS的特点是在动脉管壁聚集修饰后的低密度脂蛋白(LDL)形成粥样硬化斑块，浸润的单核细胞占领修饰后的LDL后成为泡沫细胞，这些泡沫细胞和其他免疫细胞产生促进慢性炎症和斑块增长的多种细胞因子[3]。白细胞介素(Interleukin,IL，简称白介素)是其中的一种重要细胞因子，由淋巴细胞、巨噬细胞等产生，在传递信息、激活与调节免疫细胞、介导T/B细胞活化增殖及在炎症反应中起重要作用。研究数据证明，通过药物对白介素的分泌调节，对AS能够起到预防、延缓和治疗的作用。本文探讨白介素对AS疾病的影响及相关性，为临床研究治愈AS提供参考依据，对提高AS临床治疗的有效率有着极其重要的意义。

IL是一庞大家族，从1994年发现至今已有30多种，随着深入研究其数目还在不断增加，现对近年有关IL对AS的作用和两者关系的临床研究进展进行归类。

1 促炎因子型IL——诱导AS形成

1.1 IL-1 IL-1是一种多效性潜在促炎因子，有两种亚型：IL-1α和IL-1β。IL-1产生于巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，且每种细胞均受IL-1促炎特性影响。Yehuda 等[4]研究ApoE缺陷(ApoE-/-)小鼠的组织中血管细胞或从骨髓迁移细胞中的IL-1a或IL-1b是否促进了AS的形成，此研究首次指出在apoE-/-小鼠中，起源于骨髓细胞但不是血管细胞中的IL-1a通过增加巨噬细胞中的炎性细胞因子加速了AS形成。

IL-1α是一种与AS形成有关的强力促炎细胞因子，Alain等[5]研究是否有一种疫苗可诱导出IL-1α中和抗体达到干预AS小鼠疾病模型的作用。其使用未删节的天然IL-1α，用化学方法共轭到一种来源于噬菌体Qβ的类病毒微粒(IL-1α-C-Qβ)疫苗来免疫载脂蛋白E缺陷(Apolipoprotein:ApoE-/-)小鼠。ApoE-/-小鼠注射6次IL-1α-C-Qβ，同时给予西方饮食超过160 d，此时在主动脉降支和主动脉根部交叉横截面上检测到AS斑块。在应用抗IL-1α疫苗后，斑块在主动脉降支减少了50%、主动脉根部减少了37%、主动脉巨噬细胞浸润度降低了22%。总之，对IL-1α进行主动靶向免疫，既减少了斑块的炎性反应又减缓了斑块的进展，提高了ApoE-/-小鼠的抗病能力，此方法应用于抗AS是一种很有潜力的治疗选择。

Cignarella[6]综合近年IL-1β与AS的众多研究，得出结论：IL-1β导致了小鼠AS的形成。Adam等[7]的研究表明，IL-1对于全身系统感染介导脑血管炎症是关键驱动者，且干预IL-1β能有效治疗AS、痴呆或卒中。促炎因子IL-1介导的AS与小鼠严重脑血管感染有关，实验用ApoE-/-小鼠与IL-1受体缺陷(IL-1R-/-)小鼠杂交后，喂食培根或西方饮食，使小鼠大脑中神经胶质活化且白细胞重新募集后产生脑血管炎症模型。经过对IL-1β干预后，由于系统中IL-1中和作用和抗IL-1β抗体逆转了大动脉斑块形成(减少了34%)，且减少了外围器官中炎性细胞因子的表达。

1.2 IL-6 Gabriel等[8]通过刺激小鼠腹膜中起源于生长分化因子(GDF)-15+/+或ApoE-/-的巨噬细胞，人为过氧化低密度脂蛋白(LDL)后，GDF-15与促炎因子IL-6水平显著提高5倍，提出GDF-15通过调节凋亡细胞和依赖于IL-6的炎性反应导致血管损伤的理论。IL-6信号在慢性炎症相关的发病机制中是中心通路，如克隆病、风湿性关节炎、炎性结肠癌，尤其IL-6是人类冠状动脉疾病(CAD)和血管炎性过程中的独立风险因素。Schuett等[9]研究表明，IL-6信号平衡失调可以导致人类的AS。LAI等[10]研究了高敏C反应蛋白(hs-CRP)和IL-6 与冠状AS斑块之间的关系，发现在软斑块和混合斑块组中血清hs-CRP、IL-6水平和斑块负荷显著高于硬斑块组(P<0.01)。

许多流行病学研究关注IL-6基因-174G>C基因多态性与动脉粥样硬化的相关性，但结果仍有争议。Yan-Wei等[11]首次Meta分析评估IL-6基因-174G>C多态性与AS风险的关系，涉及33 514名受试者，发现在非白种人组、其他AS疾病组、以人群为基础的组有AS显著易感性。

1.3 IL-9 IL-9与炎症介导的慢性炎症紊乱相关，Ida等[12]发现，在全身系统中损害部位的AS紊乱时，IL-9水平增加，暗示在AS过程中，IL-9或IL-9R轴可能涉及IL-17介导的机制。

1.4 IL-18 IL-18通过启动配体结合到异质二聚体后组成了IL-18R的两个链：α和β。IL-18的功能作用已经扩大了最初的对干扰素-g(IFNg)的识别作用，还增强了T 和NK 细胞成熟、细胞因子的产生和细胞毒性。IL-1和 IL-18启动了适应性免疫应答的开始、加速了AS疾病的恶化[13]。代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)增加了心血管疾病患者AS发展的风险，Minako等[14]研究提出，IL-18对易患AS的MS患者是一种特殊的生物标志物。Zhian[15]研究表明，2型糖尿病患者的血清脂质谱与健康受试者显著不同，更易患AS；且2型糖尿病患者的IL-4、IL-12和IL-18的水平明显高于健康受试者；高血清IL-18与血糖控制欠佳有显著相关性，慢性持续糖尿病可导致AS，并提出IL-18可作为临床前AS和血糖控制不佳的2型糖尿病的预测器。

1.5 IL-27 IL-27是最近发现的IL-6/IL-12的家族成员，包括IL-27p28和EB病毒诱导的基因3(Epstein-Barr virus induced gene 3，EBI3)，有调节T细胞极化和细胞因子产生的抗炎特性。IL-27受体是由IL-27受体-A和gp130组成，IL-27R需要已经建立的所有IL-27信号通路。IL-27的亚单位Ebi3的表达在AS人群中是升高的，然而其在AS中的功能仍然未知。Hirase等[16]的实验制成IL-27缺陷(Ldlr-/-Ebi3-/-)小鼠和IL-27受体缺陷(Ldlr-/-WSX-1-/-)小鼠，通过喂养高胆固醇饮食诱导AS。在体内起源的骨髓细胞和在体外的巨噬细胞分别利用骨髓移植重构培养小鼠腹腔巨噬细胞，实验证实了由于小鼠动脉管壁巨噬细胞的聚集和激活作用的提高，使得缺少IL-27或 IL-27R的小鼠比野生型小鼠更可能患AS。通过增加修饰后LDL的摄取和增加了炎性因子的产生，IL-27抑制了体内AS的进展和体外巨噬细胞的活化。这些发现明确了在小鼠AS中，IL-27是控制巨噬细胞活化的新型抑制剂。

Ekaterina等[17]发现，缺少抗炎IL-27信号倾斜免疫应答会趋向辅助型T细胞-17，导致IL-17A和肿瘤坏死因子(TNF)大量增加，反之提高趋化因子的表达，驱使在AS患者主动脉中促AS的骨髓细胞聚集，并抑制促炎因子和炎症趋化因子的产生、抑制炎性骨髓细胞再募集进入AS患者的主动脉，从而确立了IL-27受体信号能作为一个新型抗AS策略。

1.6 IL-32 IL-32可促进风湿性关节炎患者的炎症，并在人类脐带内皮细胞中促进IL-1β诱导的细胞粘附因子和其他促炎因子的合成。Bas等[18]研究发现，在人类AS患者的动脉血管壁上检测到了IL-32，表现为IL-32β 和 IL-32c mRNA显著提高。表明IL-32作为一种促炎因子，与导致AS的炎症级联反应有关，并通过促进金属蛋白酶的合成导致血小板不稳定，可以进一步证实调节IL-32可作为一个抗AS的潜在治疗靶点。

2 抗炎因子型IL——阻碍AS形成

2.1 IL-10 IL-10是一种典型的抗炎因子，最初是通过巨噬细胞和淋巴细胞产生的。主要作用是抑制巨噬细胞的活化(通过抑制NF-κB)和细胞凋亡，也抑制了金属蛋白酶(MMP)和炎性因子的生成。IL-10在人类AS斑块内的巨噬细胞中参与AS形成，Han等[19]的实验发现，来源于巨噬细胞的IL-10刺激了胆固醇的再摄取和向外排出胆固醇，因此，减少了AS中的炎症和细胞凋亡，并提出IL-10可成为强力抗AS的新型疗法。Sun等[20]使用核磁共振成像(MRI)监测到IL-10被募集到粥样硬化的病变部位，并发挥了阻止AS进展的功能。

2.2 IL-13 AS损伤的特点是过氧化LDL(oxLDL)聚集和巨噬细胞、T细胞浸润血管壁，在进展的损伤微环境中表达的细胞因子极度助于斑块形成。Cardilo-Reis等[21]研究发现，IL-13与IFN-γ相比，提高了ox-LDL的清除，最重要的是缺乏IL-13使低密度脂蛋白受体缺失(LDLR-/-)型小鼠加速了AS，而不影响血浆胆固醇水平。因此，伴随着诱导或者激活巨噬细胞而产生的IL-13，阻止了AS形成、并促进形成有利的斑块形态。此研究还证明，IL-13可通过增加损伤斑块中胶原蛋白的浓度、减少血管细胞粘附因子-1(Vascular cell adhesion molecule-1∶VCAM-1)依赖的单核细胞募集，致使斑块中巨噬细胞的浓度减少，所以IL-13可对已经形成的AS损伤斑块形态进行有利调节。

2.3 IL-17 IL-17细胞因子家族包括6个成员，其受体(IL-17R)家族包括5个亚单位。IL-17RA在全身各处均有表达，致使IL-17有广泛的细胞类型。对IL-17敏感的主要细胞有上皮细胞、内皮细胞、纤维母细胞和较少的巨噬细胞和树突细胞[22]。有报道描述了IL-17在AS形成中的功能,其可刺激许多常见的下调信号通路(包括核因子NF-κB)，导致促炎因子基因的表达，如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、IL-1、IL-6、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和炎性趋化因子等，但它的明确的作用仍存在争议[22]。Fumitake等[23]应用ApoE-/-和IL-17-/-双基因缺陷小鼠，研究IL-17-/-在血管炎症和AS中的作用。喂食西方饮食(Western diet:WD)后ApoE-/-/IL-17-/-小鼠的AS斑块区域与那些ApoE-/-小鼠相比显著减少。两组老鼠血浆中的脂类没有显著差异，在WD饮食ApoE-/-/IL-17-/-小鼠与WD饮食ApoE-/-小鼠斑块中，巨噬细胞的浸润数量显著减少，但IL-17-/-没有改变血管平滑肌细胞数量。研究表明，IL-17缺乏可减少血管炎症和AS，且调整IL-17可能是一个预防和治疗AS的潜在靶点。

2.4 IL-19 IL-19是一种假定的抗炎因子，其在AS中的表达和潜在作用还不清楚。IL-19在正常动脉中未检测到，但在AS患者(无论有无症状)的斑块中均有高表达。Ellison等[24]研究IL-19能否较少易患病小鼠的AS，并识别合理的发病机制。结果表明，IL-19是一种强有力的试验性AS抑制剂，在免疫细胞极化中有多种机制，减少了巨噬细胞粘附和基因表达，可以肯定IL-19作为一种限制血管炎症的新疗法。

3 临床药物研究进展

3.1 血脂调节药与IL的关系 辛伐他汀：已在临床广泛应用，除降脂作用外，还表现出抑制血管平滑肌细胞增生、抑制炎症反应等一系列多态反应[25]。Fractalkine(FKN)是一种1997年发现的CX3C家族趋化因子，分为膜结合型和可溶型两种，使FKN同时具有黏附和趋化活性，有研究表明，FKN与AS的病理过程密切相关。一项研究表明,辛伐他汀能够抑制IL-18诱导FKN的表达以及细胞黏附，能够通过抑制趋化因子的表达水平发挥抗炎作用[26]。有实验证明，辛伐他汀可以抑制由脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECS)产生或分泌炎性分子IL-1及IL-6,对血管内皮细胞有保护作用，通过抑制炎症因子的产生降低炎症反应，延缓AS的进程。

阿托伐他汀：另一项研究表明，阿托伐他汀呈剂量依赖性地抑制ox-LDL诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECS)IL-18的分泌，促进内皮细胞增殖，保护内皮功能，从而发挥他汀类药物抗AS的作用。研究表明，阿托伐他汀显著降低脂多糖刺激下外周血单核细胞IL-1B的释放分泌，而且浓度越大，作用越明显，呈正比关系。这说明阿托伐他汀具有显著的直接抗炎免疫调节作用。急性冠脉综合征(ACS)是AS的严重临床表现，MIRACLE[27]实验结果表明，ACS早期给予阿托伐他汀能使血清炎症因子IL-6水平明显下降，对稳定AS斑块、防止斑块破裂起到有益的作用。

普伐他汀：冠心病患者血循环中IL-6水平增加[28]。普伐他汀抑制C-反应蛋白(CRP)诱导的血管内皮细胞酶联免疫吸附试验检测培养液上清中TNF-a和IL-6表达，以及NF-κB活化，减轻内膜的炎症反应，这是普伐他汀预防AS的机制之一[29]。

瑞舒伐他汀：Mallat研究发现，T细胞亚群控制AS的发生和发展，它可以通过分泌炎症抑制因子IL-10，抑制初始T细胞增殖，减少T亚群的病理反应，从而抗AS[30-31]。有报道，瑞舒伐他汀可以降低模型大鼠血清中的IL-6、IL-8的水平，说明其抗AS作用[32]。

非诺贝特：除降低TG外，还有抗炎、抗氧化、抗血栓和改善内皮功能的作用。其在降血脂的同时，显著降低IL-6的释放，但较瑞舒伐他汀抗炎作用轻[32]。

维生素E烟酸酯：抑制LDL氧化是抗AS的重要机制，另有研究，其显著抑制LPS诱导的HUVEC高表达IL-8水平[33]，来实现抗AS作用。

普罗布考：普罗布考是一种独特的AS药物，它能抑制高胆固醇血症兔AS形成；抑制内膜增厚和再狭窄；逆转动脉斑块，改善内皮功能[34]。研究表明，普罗布考以浓度依赖方式抑制IL-18的分泌，使IL-18水平下降，提示普罗布考可能通过对前炎症因子IL-18的影响发挥抗AS作用[35]。

3.2 降压药与IL的关系 卡维地洛：卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂，具有强大的抗氧化作用[36]，可清除体内过量的氧自由基，抑制氧自由基诱发的脂质过氧化；抑制平滑肌细胞增殖移行，对内皮细胞有保护作用，可以延缓动脉粥样硬化发展。

依那普利：低表达CD86的DC诱导T淋巴细胞分泌活动降低，表现在促炎性细胞因子IL-1B等分泌减少，通过抑制局部平滑肌增生、单核巨噬细胞的聚集、泡沫细胞的形成等作用，影响AS的发生发展过程[37]。

贝那普利：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)除了具有传统的降血压、抑制心肌及血管增厚作用之外，还有AS的作用。其抗AS作用可能与抑制某些炎症反应有关。有研究表明，贝那普利通过降低老年冠心病心绞痛患者的IL-6水平，抑制炎症反应，抗AS[38]。

氯沙坦：Schupp等[39]报道，氯沙坦的活性代谢产物EXP3 1 79具有出PPAR-r部分激动剂活性，可减少IL-6分泌，抗AS病理过程。

缬沙坦：缬沙坦可明显抑制主动脉粥样斑块的形成，与高脂饮食组比较，可明显降低血清IL-1等水平(P<0.01)，说明缬沙坦可显著抑制机体的炎症反应。由此可见，缬沙坦可通过抑制炎症介质的表达，延缓动脉粥样硬化的进展[40]。

厄贝沙坦：有报道，浓度为1.0 L/L的厄贝沙坦显著降低AngⅡ诱导内皮细胞释放IL-6等的含量，其中，厄贝沙坦对内皮细胞中的IL-6最敏感，使IL-6分泌降低，起到抗AS的作用[41]。

替米沙坦：ARB类药物替米沙坦在较低浓度就能显示出PPAR-r激动剂作用。PPAR-r能抑制平滑肌细胞增殖，增加单核细胞调亡，抑制粥样硬化斑块中MMP-9的表达，从而达到了抑制和稳定粥样硬化斑块的作用。PPAR-γ激动剂可通过抑制炎症因子，减少IL-6的分泌，抗AS的病理过程。

3.3 其他药物与IL的关系 来氟米特：是一种二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，阻断细胞嘧啶的合成，具有免疫抑制及抗炎作用，现已被广泛用于类风湿性关节炎、ZIG 等风湿性疾病的治疗。免疫反应可能参与AS的全过程，甚至有人认为，AS就是一种自身免疫性疾病。在自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、SLE)中，AS发生率显著增高，且与传统的危险因素无关。一项实验表明，来氟米特能够减轻AS程度，浸润的巨噬细胞数量和循环中的IL-6 炎性因子浓度呈现下降趋势[42]。

低分子肝素：低分子肝素广泛应用于ACS患者。有研究显示，低分子肝素抗炎作用可能与以下几个方面有关：①通过抗凝途径介导的抗炎作用；②抗细胞黏附作用；③抗氧自由基作用；④抗脂质代谢紊乱作用；⑤抗细胞增殖作用。低分子肝素在治疗ACS患者中除了常规的抗凝作用外，还具有降低IL-6浓度的作用，从而可起到稳定AS斑块作用，有助于改善疾病预后[43]。

口服镁剂：口服镁剂可有效降低血脂水平，同时抑制血管内皮细胞和平滑肌细胞NF-κB激活及降低血清IL-8水平，抑制AS形成。因而提示在临床适量补镁，对延缓AS的形成及发展有重要的意义，尤其对于AS高危患者，在饮食中增加含镁高的食物更应当受到重视。

雌激素：提示雌激素对IL-l B诱导的VCAM-1表达增加有肯定的抑制效应，从而减少炎症反应于冠状动脉及其他动脉血管局部释放细胞因子引发的单核、淋巴细胞的聚集和粘附，降低了AS病变的发生和发展[44-45]。

雄激素：实验发现，病例组IL-6明显高于对照组，正常水平雄激素对AS有保护作用。

罗格列酮：PPAR-r激动剂，有报道，PPAR-r激动剂罗格列酮降低了粥样硬化部位巨噬细胞的黏附和浸润，使得兔AS的斑块面积显著减少，同时也降低循环中炎症标志物IL-6的浓度，进一步证实PPAR-γ激动剂可抑制AS模型的炎症反应及AS的形成[46]。

叶酸：叶酸是体内重要生化反应中一碳单位的运载体,可以通过蛋氨酸代谢影响神经介质以及血红蛋白的合成,叶酸通过参与蛋氨酸代谢来降低血浆同型半胱氨酸的浓度,从而起到抗动脉粥样硬化的作用[47]。有研究显示，叶酸对炎症因子IL-6释放有关并与普伐他汀有协同作用[48]。

4 展望

AS导致的心脑血管疾病严重危害人类生命健康，其发病率和死亡率在我国均呈显著上升趋势。目前，对AS发病机制及防治的研究已经成为我国医学研究中的重点领域。对白介素的分泌与调节的研究，与AS之间关系的研究，将很有可能为AS的治疗与预防提供新的靶点，开拓新的思路。

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