质子磁共振波谱在帕金森病诊治中应用价值的研究▲

骆甜甜 王 进 李向荣 任延德

(广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁市 530021)

质子磁共振波谱在帕金森病诊治中应用价值的研究▲

骆甜甜 王 进 李向荣*任延德

(广西医科大学第一附属医院神经内科，南宁市 530021)

目的评价质子磁共振波谱在帕金森病(PD)诊治中的应用价值。方法选择临床确诊的帕金森患者32例(PD组)、年龄性别匹配的健康成人15例(对照组)。所有研究对象均以双侧豆状核为感兴趣区行单体素1H-MRS检查并计算N-乙酰天门冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)、胆碱/肌酸(Cho/Cr)和N-乙酰天门冬氨酸/胆碱(NAA/Cho)的值。结果PD组症状不对称患者病轻侧豆状核NAA/Cr值较病重侧及对照组显著减少，CHO/Cr、NAA/CHO双侧比较差异无统计学意义；对照组豆状核左右侧NAA/Cr、CHO/Cr、NAA/CHO值比较差异无统计学意义；PD组病重侧NAA/Cr及双侧CHO/Cr、NAA/CHO值与正常对照组比较差异无统计学意义。PD组服用多巴胺类药物患者豆状核NAA/Cr、CHO/Cr、NAA/CHO值与首次诊断未治疗患者比较差异无统计学意义。结论1H-MRS可无创检测帕金森病患者豆状核代谢物改变，协助诊断帕金森病，其是否可用于评估药物治疗效果有待进一步研究。

帕金森病；氢质子磁共振波谱；豆状核；代谢物

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种好发于50岁以上中老年人的慢性、进行性中枢神经系统变性疾病，现阶段该病的诊断主要依据静止性震颤、行动迟缓、姿势步态异常、肌张力增高等经典的临床表现、体征以及对左旋多巴良好的药物反应。有文献报道PD的临床诊断和病理诊断正确符合率约为65%[1]，但在《英国脑库帕金森病诊断标准》以及《中华神经科杂志》2006年刊发的“中国帕金森病诊断标准”中尚无一项影像学诊断标准。

磁共振波谱技术(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是无创检测脑内代谢物浓度的最有效方法，氢质子(1H)在组织内含量丰富，具有高核磁感性，故最常用于 MRS研究中。1H-MRS可检测与氨基酸、脂类代谢及神经递质有关的多种微量代谢物，主要包括 N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)等，根据这些化学信息的相对浓度或绝对浓度来分析脑组织代谢的变化。本研究采用3.0T超导型磁共振测定PD患者双侧豆状核区NAA/Cr、CHO/Cr、NAA/CHO值变化，评估该技术用于协助诊断帕金森病、评估多巴胺类药物治疗效果的价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象 PD组来自2013年7月至2014年1月在广西医科大学第一附属医院就诊的原发型帕金森病患者32例，诊断符合《英国脑库帕金森病诊断标准》，其中男19例，女13例，年龄34～76岁，平均年龄(59.5±12.7)岁，病程2～72个月，平均病程(30.7±21.7)个月，早期患者(Hoehn & Yahr 1～1.5级)6例，中期患者(Hoehn & Yahr 2～3级)26例，统一帕金森病评分(UPDRS)评定8～89分，平均(43.6±18.1)分。对PD组症状不对称患者，分别行左、右侧肢体的运动功能(包括震颤、僵直、手灵活性和腿部灵活性)评分，分值较高侧为病重侧，另一侧为病轻侧。PD组有10例服用多巴胺类药物，12例首次诊断未开始治疗。对照组男8例，女7例，年龄43～75岁，平均年龄(60.6±8.7)岁。所有研究对象均获得本人同意并签署检查同意书，PD组患者停药12 h，由影像学专科医生进行头颅MRI平扫和双侧豆状核单体素1H-MRS检查。

1.2 研究方法 采用Philips Achieve 3.0T超导型磁共振行头颅常规MRI平扫和双侧豆状核1H-MRS检查，用相控阵头颅线圈进行扫描，常规进行轴、矢、冠状位扫描，相关参数如下：轴位、冠状位、矢状位 T2WI扫描参数：TR 3000 ms，TE 80 ms，矩阵512×512，层厚4mm，层间隔5 mm；轴位T1WI 扫描参数：TR 1 800 ms，TE10 ms，矩阵512×512，层厚4 mm，层间隔5 mm；轴位FLAIR扫描参数：TR 1 100 ms，TE 120 ms，矩阵512×512，层厚4 mm，层间隔5 mm。1H-MRS：TR 2 000 ms，TE 31 ms，点分辨率空间选择(PRESS)定位序列，带宽2 000 Hz，NSA=8，取双侧豆状核15 mm×15 mm×15 mm大小为感兴趣区行1H-MRS检测分析，单谱扫描时间5 min，扫描完毕后由Philips Achieva 3.0T自带的Spectroview波谱软件生成感兴趣区代谢物谱线。观察1H-MRS谱线基线稳定性、信噪比等，选择基线平稳且信噪比较好的波谱线进行分析，根据代谢物峰下面积记录数据结果并计算NAA/Cr、CHO/Cr、NAA/CHO值。

1.3 统计学方法 所有的数据使用易侕统计(http://www.empowerstats.com/cn/)进行统计学分析，P<0.05为有统计学意义。所有检测的代谢物的相对比值视为计量资料，表示为均数±标准差，均进行正态性分布检验，在不满足正态分布资料的情况下，组间两两比较选用两样本比较U检验。

2 结 果

PD组病轻侧豆状核NAA/Cr值较病重侧显著减少(P=0.023)，病轻侧CHO/Cr、NAA/CHO值与病重侧比较差异无统计学意义；对照组豆状核左右侧NAA/Cr、CHO/Cr、NAA/CHO值比较差异无统计学意义；PD组病轻侧豆状核NAA/Cr值较对照组显著减少(P=0.035)，病重侧NAA/Cr及双侧CHO/Cr、NAA/CHO值与正常对照组比较差异无统计学意义。PD组服用多巴胺类药物患者豆状核NAA/Cr、CHO/Cr、NAA/CHO值与首次诊断未治疗患者比较，差异无统计学意义。详见表1和见表2。

表1 PD组症状不对称患者病重侧和病轻侧及对照组双侧豆状核各代谢物比值比较

表2 PD组服用多巴胺类药物患者豆状核代谢物比值与首诊未治疗患者比较

3 讨 论

帕金森病是最常见的椎体外系疾病之一，该病的主要病理改变为中脑黑质致密部多巴胺(DA)能神经元变性丢失，残存神经元内形成以α-突触核蛋白(α-synuclein)为主要成分的嗜酸性包涵体(路易小体，Lewy body)，除黑质外，苍白球、壳核、尾状核、蓝斑、底丘脑等神经结构也受累[2]。上述改变使基底节区多巴胺的含量减少，当减少80%以上时，乙酰胆碱系统功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状。NAA、Cho、Cr是颅脑1H-MRS检查中最常用的三种代谢物质，正常成人颅脑波谱中，NAA是最大的峰，NAA几乎存在于脑内的全部神经元及其轴突内，一般认为NAA含量下降常提示神经元的丢失和破坏[3]。ChO参与构成细胞膜，提供了髓鞘形成、细胞更新和神经胶质增生的信息，其增高常提示神经胶质增生[4]。Cr参与体内能量代谢，较稳定，常用作内参照。

在MRS研究中，为了得到稳定的波形波峰，感兴趣区应根据要检测的核团大小及形状调整，尽量避免脑脊液及周围组织。PD的病理改变主要位于黑质、纹状体。因此，病理受累最严重的黑质理应选为感兴趣区，实际上，黑质残余多巴胺能神经元内使铁沉积增高，易引起磁场不均匀，降低1H-MRS 的信噪比。而且，黑质是中脑中的一小部分，其体积小于目前1H-MRS 研究的体素大小，现有的影像技术很难将感兴趣区精确定位于黑质，易将黑质周围组织包含在感兴趣内， 影响测量结果的准确性[5，6]。豆状核是锥体外系的中枢之一，且属于帕金森病病理受累区，因此，本研究将感兴趣区定在豆状核。

在本研究中，对照组豆状核NAA/Cr、CHO/Cr、NAA/CHO 值左右侧没有显著差异，提示正常人左右侧神经核团结构构成对称性良好，双侧神经元功能代谢相对稳定；PD组症状不对称患者，病轻侧豆状核NAA/Cr值较病重侧及对照组显著减少(P分别为0.023及0.035)，与国内外大多数研究的结果一致[6～9]。双侧CHO/Cr、NAA/CHO值比较差异无统计学意义，病轻侧豆状核NAA/Cr的降低标志着该部位存在神经元和神经轴突的破坏、缺失，与PD病理改变一致[10]。研究结果显示PD患者双侧豆状核病变的不对称，即症状严重侧肢体对侧豆状核病变较重，与PD患者的临床症状及神经系统解剖结构与功能的特殊性相一致，即同侧的大脑半球支配对侧肢体。病重侧NAA/Cr及PD组双侧CHO/Cr、NAA/CHO值与对照组比较无差别，与国内外部分研究提示的CHO/Cr值较对照组升高不一致[7，11]；可能的影响因素有，本研究的PD组包含6例早期患者，26例中期患者，缺少晚期患者，由于晚期患者多伴有严重的静止性震颤或出现治疗并发症，不能配合检查，或检查过程中病人出现肢体震颤，图像会出现运动性伪影，波谱曲线不稳定，影响结果判定。理论上，晚期患者的病情较重，其相应的病理改变即黑质及基底节区多巴胺能神经元丢失应该较早中期明显。本研究PD组缺少晚期病人，可能导致出现上述结果。另外，比值无变化，不排除CHO与Cr的值同向改变的结果，曾有报道帕金森病患者磁共振波谱检查黑质NAA/Cr增高并不是因为NAA升高，而是Cr降低导致的结果，这里体现了相对浓度比较的局限性。

本研究PD组中10例服用多巴胺类药物治疗改善症状的患者豆状核代谢物比值与PD组中12例首诊未治疗的患者比较无显著差别，而国内陈薇等[8]研究结果提示服美多芭后 1个月纹状体区NAA、NAA/Cr较服药前有上升趋势，并提出多巴胺类药物可影响PD患者的脑部代谢有关。Lucetti等[12]的研究提示服用多巴胺受体激动剂培高利特6个月后改善了运动功能及升高了运动皮层CHO/Cr值。本研究患者多巴胺类药物使用剂量均较小，服药时间及剂量各有差异，但均改善了病人症状。因此，本研究尚不能认为磁共振波谱可以评估PD患者多巴胺类药物的治疗效果，药物治疗对PD患者脑内代谢物的影响有待进一步研究。

从目前研究结果看来，大多数研究使用相对浓度进行比较，不同研究者之间的研究结果存在较大差异，可能的原因，在技术方面有机器型号、参数设置、附带的转换软件等；研究人群方面有样本量少、是否接受治疗及接受治疗的时间效果等，均会影响研究结果，控制一些可控的因素。检测核团的代谢物含量的绝对值进行比较，是下一步研究的重点。因此，MRS技术在PD的研究方面有很好的应用价值和前景。

[1] Jankovic J,Rajput AH,McDermott MP,et al.The evolution of diagnosis in early Parkinson disease.Parkinson Study Group[J].Archives of Neurology,2000,57(3):369-372.

[2] Hayes MW,Fung VS,Kimber TE,et al.Current concepts in the management of Parkinson disease[J].The Medical Journal of Australia,2010,192(3):144-149.

[3] Moffett JR,Ross B,Arun P,et al.N-Acetylaspartate in the CNS:from neurodiagnostics to neurobiology[J].Progress in Neurobiology,2007,81(2):89-131.

[4] Leary SM,Brex PA,MacManus DG,et al.A (1)H magnetic resonance spectroscopy study of aging in parietal white matter: implications for trials in multiple sclerosis[J].Magnetic Resonance Imaging,2000,18(4):455-459.

[5] Massey LA,Yousry TA.Anatomy of the substantia nigra and subthalamic nucleus on MR imaging[J].Neuroimaging Clinics of North America,2010,20(1):7-27.

[6] Groger A,Chadzynski G,Godau J,et al.Three-dimensional magnetic resonance spectroscopic imaging in the substantia nigra of healthy controls and patients with Parkinson′s disease[J].European Radiology,2011,21(9):1962-1969.

[7] Metarugcheep P,Hanchaiphiboolkul S,Viriyavejakul A,et al.The usage of proton magnetic resonance spectroscopy in Parkinson's disease[J].Journal of the Medical Association of Thailand,2012,95(7):949-952.

[8] 陈 薇,谢惠君,汪 剑.磁共振波谱分析在帕金森病早期诊断应用中的价值[J].中国临床康复,2004,8(1):34-35.

[9] Modrego PJ,Fayed N,Artal J,et al.Correlation of findings in advanced MRI techniques with global severity scales in patients with Parkinson disease[J].Academic Radiology,2011,18(2):235-241.

[10]Camicioli RM,Hanstock CC,Bouchard TP,et al.Magnetic resonance spectroscopic evidence for presupplementary motor area neuronal dysfunction in Parkinson′s disease[J].Movement Disorders,2007,22(3):382-386.

[11]Clarke CE,Lowry M.Basal ganglia metabolite concentrations in idiopathic Parkinson′s disease and multiple system atrophy measured by proton magnetic resonance spectroscopy[J].European Journal of Neurology,2000,7(6):661-665.

[12]Lucetti C,Del Dotto P,Gambaccini G,et al.Influences of dopaminergic treatment on motor cortex in Parkinson disease:a MRI/MRS study[J].Movement Disorders,2007,22(15):2170-2175.

StudyonapplicationvalueofhydrogenprotonmagneticresonancespectroscopyindiagnosingandtreatingParkinson'sdisease

LUOTiantian,WANGJin,LIXiangrong,RENYande

(DepartmentofNeurology,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,P.R.China)

ObjectiveTo investigate the application value of hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) in diagnosing and treating Parkinson′s disease(PD).MethodsThirty-two patients with Parkinson′s disease and 15 age-and gender-matched controls were included in this study. All subjects were inspected by the single-voxel1H-MRS in the bilateral lenticular nucleus. Equipment automatically identified and calculated N-acetylaspartate/creatine (NAA/Cr), choline/creatine (Cho/Cr) and N-acetylaspartate/choline (NAA/Cho) .ResultsNAA/Cr in the mild side of PD patients were significantly less than those of sick side of PD patients and both sides of the control, no significant difference were detected in CHO/Cr or NAA/CHO between them. Also, there was no significant difference in NAA/Cr, Cho/Cr, or NAA/Cho between the two sides of the control or between the sick side of PD patients and the controls or between PD patients treated with dopamine and the fist diagnosed and untreated.Conclusion1H-MRS can noninvasively detect metabolites changes of lenticular nucleus of PD patients, thus helping to diagnose the disease. But whether or not it can be used to valuate the drug efficacy is uncertain.

Parkinson′s disease; Hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy; Lenticular nucleus; Metabolites

国家自然科学基金资助项目(合同号：81260215)；广西区卫生厅科研项目(合同号：z2010375)

骆甜甜(1988～)，女，硕士，住院医师，研究方向：帕金森病的诊断与治疗。

R 742.5

A

1673-6575(2014)04-0428-04

10.11864/j.issn.1673.2014.04.12

2014-03-29

2014-05-24)

*通讯作者