坎格瑞洛和氯吡格雷治疗冠心病患者疗效 和安全性的Meta分析

杨幼生，卓朝贵，童随阳，王欣

荟萃分析

坎格瑞洛和氯吡格雷治疗冠心病患者疗效 和安全性的Meta分析

杨幼生，卓朝贵，童随阳，王欣

目的比较坎格瑞洛与氯吡格雷治疗冠心病的疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国生物医学文献数据库、CNKI全文数据库，收集2001年1月—2014年6月公开发表的有关坎格瑞洛和氯吡格雷疗效比较的随机对照试验(RCT)，手检已获文献的参考文献、会议摘要及相关网站。对文献质量进行严格评价后，对符合要求的RCT进行资料提取并采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果共纳入4项RCT，计38 227例。Meta分析显示：坎格瑞洛组与氯吡格雷组之间全因死亡率(OR=0.80，95%CI 0.62～1.03，P=0.08)、心肌梗死(MI)发生率(OR=0.92，95%CI 0.80～1.06，P=0.27)、主要不良心脏事件(MACE)发生率(OR=0.83，95%CI 0.67～1.03，P=0.09)、大出血发生率(OR=1.00，95%CI 0.68～1.47，P=0.99)，脑卒中发生率(OR=1.17，95%CI 0.61～2.24，P=0.63)均无统计学意义；坎格瑞洛组支架内血栓发生率(OR=0.62，95%CI 0.48～0.80，P=0.000 2)低于氯吡格雷组。结论坎格瑞洛能显著降低支架内血栓发生率，在全因死亡率、MI发生率、MACE发生率、大出血发生率、脑卒中发生率与氯吡格雷相似，初步显示了坎格瑞洛疗效的优越性。

坎格瑞洛；氯吡格雷；冠心病；Meta分析

冠心病(CHD)是一种严重危害人类健康的常见病，2008年我国城市居民冠心病病死率约为91.41/10万，农村居民冠心病病死率约为51.89/10万，冠心病已成为威胁我国人民健康的主要疾病[1]。双重抗血小板治疗已经成冠心病患者药物治疗和介入治疗抗血小板治疗的标准治疗方案。坎格瑞洛是第二代P2Y12二磷酸腺苷受体拮抗剂，它具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，一些大型临床研究报道在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者应用坎格瑞洛更能够达到抗血小板聚集的强度，改善患者的预后[2]。随着坎格瑞洛和氯吡格雷在冠心病疗效和安全性对比的随机对照试验不断开展，结果却不甚一致。本研究目的在于评价坎格瑞洛与氯吡格雷的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准： 所有研究均为临床随机对照试验，对照组患者服用氯吡格雷，试验组患者服用坎格瑞洛，不限制2种药物服用剂量和方法。研究对象均符合冠心病的临床诊断，包括稳定型心绞痛(SCAD)、不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，诊断标准参考中华医学会心血管病分会制定的SCAD诊断与治疗指南、UA和NSTEMI诊断与治疗指南、STEMI诊断和治疗指南。

1.2 文献排除标准： (1)非随机设计的临床对照试验；(2)试验组非坎格瑞洛，对照组非氯吡格雷；(3)随访时间短于48 h，失访人数大于20%；(4)已有随机试验但未揭晓试验分组的RCT；(5)试验数据重复发表、前后矛盾的研究。

1.3 试验干预措施： 试验组接受坎格瑞洛30 μg/kg静脉推注负荷剂量，随后4 μg·kg-1·min-1静脉泵入24 h；对照组接受安慰剂+氯吡格雷300 mg或600 mg负荷剂量，其余治疗措施按照临床需要由临床医师决定。

1.4 试验终点指标： 疗效指标为全因死亡率、心源性死亡发生率、心肌梗死(myocardial infarction,MI)发生率、支架内血栓发生率、主要不良心脏事件(major adverse cardic evevts,MACE)发生率；安全性指标为大出血发生率、脑卒中发生率。支架内血栓形成(ST)定义为随访造影发现支架内血栓影，支架完全闭塞。

1.5 检索策略

1.5.1 检索策略： 中英文文献分别检索，中文检索词为“冠心病、坎格瑞洛、氯吡格雷”，英文检索词“coronary heart disease；cangrelor；clopidogrel”。

1.5.2 检索范围： 计算机联网检索CBM、PubMed、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI全文数据库，检索2001年1月—2014年6月公开发表的有关坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病疗效和安全性的随机对照试验，手动检索相关心血管专业杂志、相关研究的参考文献以及ACC、AHA、CDC等会议论文摘要和相关互联网网站。

1.6 文献筛选与质量评价 所有检索文献研究者先独立阅读，通过阅读题目和摘要初步筛选出能够纳入的文献，对不能肯定的文献阅读全文后决定是否纳入。所有纳入文献质量评价由2位参与者独立完成，对存在分歧的文献由第3位研究者做出最后判断。根据Jadad质量评分量表评价纳入研究的质量，主要针对随机分配方案、随机方案的隐藏、盲法的应用、对随访/失访的处理及统计学处理等4个方面[3]。

1.7 资料提取 试验数据由1位研究者按照预先设计的数据提取表提取，再有第2位研究者核对。提取内容包括：研究名称、试验设计类型、研究对象的基线资料、论文发表的年份、病例数、病例构成特点、结局指标、随访时间、对照组/试验组处理措施的细节、研究定义等。

1.8 统计学分析 Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件。通过χ2检验对纳入研究进行异质性检验，当P>0.10且I2<40%，合并效应量估计可选用固定效应模型；当P<0.10且I2>50%，考虑选用随机效应模型；若异质性过于明显(I2>75%)考虑Meta回归亚组分析，探讨异质性来源。其中分类变量采用比值比(OR)作为效应量，并计算95%可信区间(CI)。采用漏斗图观察Meta分析结果是否存在发表偏倚，并进行敏感性分析，判断结果是否稳定可用。

2 结 果

2.1 文献检索流程 初检出相关文献310篇。经阅读标题及摘要后剔除明显不符合文献纳入标准的291篇。然后阅读全文并作文献质量评价后，进一步剔除试验主要指标不符合的文献、非随机设计的文献和数据矛盾、重复发表的文献，最终纳入4篇RCT。

2.2 纳入研究的一般情况及质量评价 本研究纳入的4篇文献，纳入患者总数为38 227例，坎格瑞洛组为19 139例，氯吡格雷组为19 088例，4项研究均为高质量研究，纳入RCTs的一般情况和质量评估如表1。

2.3 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者疗效的Meta分析结果

2.3.1 全因死亡率比较： 4项研究报道了坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者全因死亡率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P=0.73，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示坎格瑞洛和氯吡格雷组全因死亡率无统计学意义(OR=0.80，95%CI 0.62～1.03，P=0.08)，见图1。

2.3.2 心肌梗死发生率比较： 4项研究报道了坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者心肌梗死发生率的影响，各项研究间异质性检验有统计学意义(P=0.09，I2=53%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示坎格瑞洛和氯吡格雷组心肌梗死发生率无统计学意义(OR=0.92，95%CI 0.80～1.06，P=0.27)，见图2。

表1 纳入RCT的一般情况及质量分析

注：STEMI.急性ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI.非ST段抬高型心肌梗死；PCI.冠状动脉内支架植入术；SCAD.稳定型心绞痛；IDR.缺血导致的再次血运重建；ST.支架内血栓形成

图1 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者全因死亡率影响的比较

图2 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者心肌梗死发生率影响的比较

2.3.3 支架内血栓发生率比较： 4项研究报道了坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者支架内血栓发生率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P=0.35，I2=10%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示坎格瑞洛和氯吡格雷组支架内血栓发生率有统计学意义(OR=0.62，95%CI 0.48～0.80，P=0.0002)，见图3。

图3 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者支架内血栓发生率影响的比较

2.3.4 主要不良心脏事件发生率比较： 4项研究报道了坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者主要不良心脏事件发生率的影响，各项研究间异质性检验有统计学意义(P=0.0004，I2=84%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示坎格瑞洛和氯吡格雷组主要不良心脏事件发生率无统计学意义(OR=0.83，95%CI 0.67～1.03，P=0.09)，见图4。

图4 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者主要不良心脏事件发生率影响的比较

2.4 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者安全性的Meta分析结果

2.4.1 大出血发生率比较： 4项研究报道了坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者大出血发生率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P=0.46，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示坎格瑞洛和氯吡格雷组大出血发生率无统计学意义(OR=1.00，95%CI 0.68～1.47，P=0.99)，见图5。

图5 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者大出血发生率影响的比较

2.4.2 脑卒中发生率比较： 2项研究报道了坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者脑卒中发生率的影响，各项研究间异质性检验无统计学意义(P=0.72，I2=0%)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示坎格瑞洛和氯吡格雷组脑卒中发生率无统计学意义(OR=1.17，95%CI 0.61～2.24，P=0.63)，见图6。

图6 坎格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者脑卒中发生率影响的比较

2.5 发表偏倚评价和敏感性分析 对坎格瑞洛和氯吡格雷组全因死亡率、MI发生率作漏斗图分析，结果呈大致对称的倒置漏斗图(图7、图8)，表明无显著发表偏倚。当剔除文献[4]后，6个终点指标结果不变，当采用随机效应模型/固定效应模型时，结果仍然具有统计学意义，表明Meta分析结果稳健、可靠。见图9～12。

图7 坎格瑞洛和氯吡格雷组全因死亡率的漏斗图

图8 坎格瑞洛和氯吡格雷组MI发生率的漏斗图

图9 坎格瑞洛和氯吡格雷组支架内血栓发生率的漏斗图

图10 坎格瑞洛和氯吡格雷组MACE发生率的漏斗图

图11 坎格瑞洛和氯吡格雷组大出血发生率的漏斗图

图12 坎格瑞洛和氯吡格雷组脑卒中发生率漏斗图

3 讨 论

双重抗血小板治疗已经成冠心病患者药物治疗和介入治疗的标准治疗方案，临床上最常用的是阿司匹林联合氯吡格雷用药。氯吡格雷是第一代噻烯吡啶类药物，其抗血小板具体特点是对ADP具有特异的、不可逆的和强大的抑制作用：(1)阻止纤维蛋白原与受体结合；(2)抑制ADP诱导的α颗粒分泌；(3)拮抗ADP对腺甘酸环化酶的抑制作用[8]。但氯吡格雷本身也存在一些限制，例如氯吡格雷抵抗、起效缓慢、抗血小板强度不够等问题。几项最近的临床随机对照试验表明：增加氯吡格雷的剂量可以减少氯吡格雷抵抗、缩小个体疗效差异，但在降低主要缺血事件发生率，提高冠心病患者生存率方面并没有显示出增加剂量所带来的应有的获益[9]。因此，为了进一步提高冠心病患者的临床预后，起效更迅速、抗聚强度更大的抗血小板药物自然成了新一代抗血小板药物的应有特征。坎格瑞洛是新一代的P2Y12二磷酸腺苷受体拮抗剂，与氯吡格雷相比，坎格瑞洛具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率[10]。Pandit等[11]在关于坎格瑞洛对冠心病患者疗效的Meta研究发现，与氯吡格雷相比，坎格瑞洛能够减少患者支架内血栓(41%)和心肌梗死联合再次血运重建(IDR)发生率(6%)，但对降低脑卒中发生率没有优势。Serebruany等[12]在关于坎格瑞洛对冠心病疗效的Meta分析中也得出同样的结论。我们研究发现，与氯吡格雷相比，坎格瑞洛能够降低38%的支架内血栓发生率。在全因死亡率、心肌梗死发生率、主要不良心脏事件、大出血发生率、脑卒中发生率方面二者并无差别。研究发现，对氯吡格雷抵抗的冠心病患者，并非是氯吡格雷对这类患者完全缺乏抗血小板聚集效应，而是由于CYP2C19基因多态性造成患者对氯吡格雷代谢为活性物质的能力不一，从而导致氯吡格雷抵抗。但氯吡格雷使用负荷剂量或者氯吡格雷剂量加倍仍能达到抗血小板聚集的功能，提示氯吡格雷对每个冠心病患者需要个体化剂量。在TRITON-TIMI 38研究[13]中所有患者采用300 mg负荷剂量加上75 mg长期口服，而在TRILOGY ACS研究[14]中采用的长期75 mg口服，前者各种主要心脏不良事件发生率均低于后者。因此在临床上使用坎格瑞洛代替氯吡格雷治疗冠心病患者时，要充分权衡利弊，只有患者明确存在氯吡格雷抵抗、在足剂量使用氯吡格雷仍有再发缺血、对氯吡格雷禁忌等情况下，使用坎格瑞洛才能得到最大的临床获益。总的来说，与氯吡格雷相比，坎格瑞洛对冠心病PCI患者在术后支架内血栓形成有一定得疗效，而在其他方面二者并无显著差别，初步显示了坎格瑞洛的优越性。

本研究也存在一些局限性：首先纳入的文献不可避免的存在一些偏倚；在关于主要心脏不良事件这个结局指标定义上，纳入的研究定义并不一致；文献[4]试验中研究者将主要不良心血管事件定义为死亡、心肌梗死、IDR；文献[5]研究中定义为全因死亡、心肌梗死、IDR；而在文献[7]中定义为全因死亡、心肌梗死、IDR、支架内血栓形成，这就造成了患者在主要心脏不良事件发生率上存在偏倚。同时，由于只检索了公开发表的文献，存在文献纳入不全，因此Meta分析结果对临床的指导意义还值得商榷，尚需收集更多的随机对照试验、采纳更高质量的研究、进一步增加随访时间和更全面、统一的患者入选标准、结局指标来研究证实。

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药物不良反应

TheMeta-analysisoftheefficacyandsafetyofcangrelorandclopidogrelinpatientswithcoronaryheartdisease

YANGYousheng*,ZHUOZhaogui,TONGSuiyang,WANGXin.

*SecondDepartmentofInternalMedicine,AnluPuaiHospital，HubeiProvince,Anlu432600,China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of cangrelor and clopidogrel in the treatment of coronary heart disease.MethodsUsing computer to search on PubMed, MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Chinese biomedical literature database, CNKI database about randomized controlled trial (RCT) of comparison the effect of cangrelor and clopidogrel from 2001 January to 2014 June, manually check the reference, meeting abstracts and related web literature. Rigorous evaluate the quality of literature, data which meet the requirements of RCT was underwent Meta-analysis using RevMan5.0 software.Results4 RCT with 38 227 cases were included. Meta-analysis showed that compared between cangrelor group and clopidogrel group, all-cause mortality (OR=0.80, 95%CI 0.62-1.03,P=0.08), myocardial infarction (MI) incidence rate (OR=0.92, 95%CI 0.80-1.06,P=0.27) and major adverse cardiac events (MACE) rates (OR =0.83 95%CI 0.67～1.03,P=0.09), major bleeding rates (OR=1.00, 95%CI 0.68-1.47,P=0.99),the incidence of stroke (OR=1.17, 95%CI 0.61-2.24,P=0.63) had no statistical significance; the incidence of stent thrombosis in cangrelor group (OR=0.62, 95%CI 0.48-0.80，P=0.000 2) was lower than the clopidogrel group.ConclusionCangrelor can significantly reduce the incidence of stent thrombosis, in aspect of all-cause mortality, incidence of MI, MACE rate, the rate of major bleeding, stroke incidence was similar to clopidogrel, which demonstrated superiority of cangrelor.

Cangrelor; Clopidogrel; Coronary heart disease；Meta analysis

432600 安陆市普爱医院二内科(杨幼生、卓朝贵)； 430060 武汉大学人民医院心内科(童随阳、王欣)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.023

2014-06-29)