氨磷汀联合红细胞生成素治疗骨髓增生异常综合征患者的效果观察

朱琳燕，汪玉芳，陈世明，柯金勇

论著·临床

氨磷汀联合红细胞生成素治疗骨髓增生异常综合征患者的效果观察

朱琳燕，汪玉芳，陈世明，柯金勇

目的探讨氨磷汀联合红细胞生成素治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的临床疗效。方法对血液内科收治的MDS患者28例采用随机数字表法分为联合组和对照组各14例，对照组采用氨磷汀0.5 g静脉滴注，联合组在对照组基础上加用红细胞生成素6 000 U皮下注射，3次/周，疗程3个月，比较2组患者的临床疗效。结果治疗前2组的白细胞、血小板、血红蛋白比较差异不显著(P>0.05)，治疗后2组均升高，但差异亦无统计学意义(P>0.05)，治疗3个月后，脱离输血+输血量减少50%以上的患者比例联合组为78.57%，高于对照组的35.72%，差异有统计学意义(χ2=5.250，P=0.022)。联合组近期总有效率为78.57%，高于对照组的64.29%，但差异无统计学意义(χ2=0.700，P=0.403)。2组患者的1年生存率均为100%，2年生存率与3年生存率比较，联合组均高于对照组(78.57% vs 57.14%，57.14% vs. 35.71%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。联合组中位生存时间为32个月，显著长于对照组的25个月(χ2=3.532，P=0.038)。结论氨磷汀联合红细胞生成素治疗MDS对改善患者的血象及生存时间有一定作用。

氨磷汀；红细胞生成素；骨髓增生异常综合征；不良反应

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一种造血干细胞异常克隆性疾病，常发于老年患者。患者的主要临床特征是骨髓无效造血，外周血细胞减少，且向急性白血病转化[1]。由于MDS患者骨髓增生减低，脏器功能较差，且伴有外周血白细胞、血小板减少，临床治疗较为困难。氨磷汀可以缓解患者的临床症状，稳定病情，但远期治疗效果不显著。联合红细胞生成素可以改善患者白细胞、血小板与血红蛋白状况，减少输血量，提高中位生存时间[2]。现观察氨磷汀联合红细胞生成素治疗MDS的临床效果及应用价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年2月—2011年4月我院血液内科收治MDS患者28例，均符合2008年“WHO造血和淋巴组织瘤分型”MDS诊断分型标准[3]；排除标准：年龄<18岁或>80岁的患者；身体状况评分(ECOG)3～5分；妊娠或哺乳期妇女；肝肾功能严重障碍的患者。纳入标准：患者年龄≥18岁；ECOG为0～2分；既往未接受过红细胞生成素的治疗；预计生存期>6个月。28例患者随机分为2组，每组14例。联合组：男8例，女6例，年龄24～76(59.4±12.8)岁，病程1.1～15.2(7.8±7.4)个月；分型：低危患者10例，其中难治性贫血(RA) 5例、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RAS) 5例；高危患者4例，难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)2例、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)2例。对照组14例，男9例，女5例，年龄27～79(60.4±14.8)岁，病程1.2～15.5(8.1±7.7)个月；分型：低危9例，其中RA 6例、RAS 3例；高危患者5例，RAEB 3例，CMML 2例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会批准，且患者或其家属签订知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组：氨磷汀0.5g (深圳市资福药业有限公司生产)加入生理盐水100 ml内静脉滴注，1次/d。联合组：患者在对照组基础上加用红细胞生成素(麒麟鲲鹏生物药业有限公司生产)6 000U皮下注射，3次/周。疗程均3个月。

1.3 观察指标 观测白细胞、血小板、血红蛋白，输血量，临床疗效及1、2、3年生存情况。

1.4 疗效评定 MDS临床疗效参照MDS国际工作组疗效判定标准[4]，完全缓解(CR)：骨髓原始细胞量<5%，3系无病态造血，外周血3系正常；部分缓解(PR)：骨髓原始细胞较治疗前减少50%，细胞核形态学无改变，外周血3系正常；稳定(SD)：疗效判定未达到PR，病情未进一步恶化；无效：骨髓原始细胞增加>50%，外周血细胞减少。总有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。输血量减少50%以上判定为治疗有效。

2 结 果

2.1 白细胞、血小板、血红蛋白变化 治疗前2组白细胞、血小板、血红蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后较治疗前均好转但差异无统计学意义(P>0.05)，联合组虽较对照组升高明显但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 输血情况 联合组治疗有效率为78.57%，显著高于对照组的35.72%，差异有统计学意义(χ2=5.250，P=0.022)。见表2。

表2 2组患者输血情况比较 [例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

2.3 近期疗效 联合组近期总有效率为78.57%，高于对照组的64.29%，但差异无统计学意义(χ2=0.700，P=0.403)。见表3。

表3 2组患者的近期临床疗效 [例(%)]

2.4 3年生存率及中位生存时间 2组患者的1年生存率均为100%， 2年生存率与3年生存率比较，联合组均高于对照组但差异均不显著(P>0.05),见表3。联合组患者中位生存时间为32个月，显著长于对照组的25个月(χ2=3.532，P=0.038)。见图1。

表1 2组患者的白细胞、血小板、血红蛋白比较

表4 2组患者的生存率情况 [例(%)]

图1 2组患者的生存函数图

3 讨 论

MDS是造血干细胞增殖分化异常而导致的造血功能障碍。其病变为造血干细胞发育异常，导致无效造血及恶性转化危险性增高。MDS实质为恶性克隆性疾病，转变成白血病的危险率较高，其转化率为30%[5]。对MDS患者威胁最大的是顽固性血细胞减少而导致的贫血、感染、出血以及生活质量下降。因此在治疗过程中应以提高血细胞数量及保持良好生活质量为主[6，7]。氨磷汀(amifostine,AMF)是一种氨基硫醇药物，可以有效刺激正常造血增殖，对MDS患者造血细胞凋亡产生抑制性，促进祖细胞增殖。临床常规使用AMF，可以稳定患者病情，缓解临床症状，但远期治疗效果不显著[8]。本研究通过对28例骨髓增生异常综合征患者的临床资料进行回顾性分析，分别对比氨磷汀单用及其联合红细胞生成素2种治疗方法的治疗效果及应用价值，同时分析2种治疗方法的临床治疗特征。结果显示，联合组患者临床治疗总有效率为78.57%显著高于对照组的64.29%(P>0.05)，且中位生存时间显著长于对照组患者(P<0.05)。

红细胞生成素(erythropoietin,EPO)是一种人体内部促进红细胞生成的糖蛋白，其分子量为30～39 kD，主要是由肾脏的氧感受器受缺氧刺激后产生，且由皮质单位的肾小管周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞组成[9]。EPO可以有效刺激骨髓红系祖细胞生长、增生、分化与成熟，改善MDS患者相关贫血，减轻患者输血依赖程度，提高生活质量，延长生存期。其可能机制为EPO有效抑制红系祖细胞凋亡，对抗其他多种细胞凋亡发挥器官保护作用。有效减少致炎因子释放，激活内源性保护机制，发挥有效的抗炎作用[10]。有效增强多种抗氧化酶活性，加强红细胞等多种细胞膜的稳定性，减少细胞损害。不断促进新血管生成，维持与重建血供，促进损伤细胞的全面修复。EPO还可以通过T淋巴细胞增殖，有效刺激B淋巴细胞产生抗体，加强中性粒细胞吞噬，改善红细胞免疫缺陷，提高机体免疫力[11]。本结果显示，联合组患者治疗后脱离输血+输血量减少50%以上的患者比例高于对照组患者(P<0.05)，且白细胞、血小板、血红蛋白均显著高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。这表明骨髓增生异常综合征的临床治疗中，氨磷汀联合红细胞生成素的治疗效果显著性高于单用氨磷汀，具有更高的临床应用价值，这一结果和相关文献报道的数据相一致[12]。因此，我们认为，临床上对于MDS患者的治疗，建议采用联合治疗方案，缓解患者的临床症状，提高疾病的治疗效率。

综上所述，氨磷汀联合红细胞生成素治疗骨髓增生异常综合征具有显著的临床疗效，全面有效治疗MDS，有效改善患者的血象，提高中位生存时间，减少并发症的发生，安全性较高，值得在临床中进一步推广与使用。

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3 Pang WW,Pluvinage JV,Price EA,et al.Hematopoietic stem cell and progenitor cell mechanisms in myelodysplastic syndromes[J].Proc Natl Acad Sci USA,2013,110(8):3011-3016.

4 米惠晶,付蓉,王化泉,等.骨髓增生异常综合征患者外周血自然杀伤细胞的变化及临床意义[J].中华医学杂志,2014,94(10):737-741.

5 熊红,韩佳,李艳青,等.20例骨髓增生异常综合征患者骨髓微环境细胞因子表达及间充质干细胞染色体核型研究[J].中华血液学杂志,2014,35(6):565-567.

6 杨金平，路中，戚丽，等.骨髓增生异常综合征骨髓细胞凋亡的研究[J].疑难病杂志，2005，4(6)：331-333.

7 马印图，李振奇，王更银，等.骨髓增生异常综合征患者多种血型抗体致配血困难[J].临床误诊误治,2012，25(1)：77-78.

8 张宏丽,秦铁军,徐泽锋,等.重组人EPO治疗较低危骨髓增生异常综合征的临床疗效分析[J].中华血液学杂志,2014,35(1):18-23.

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11 Zaher K,Otrock RV,Tiu JP,et al.The need for additional genetic markers for myelodysplastic syndromestratification:what does the future hold for prognostication?[J].Expert Rev Hematol,2013,6(1):59-68.

12 高飞,许勇钢,杨晓红,等.青黄散联合健脾补肾中药对骨髓增生异常综合征患者骨髓单个核细胞内缺氧诱导因子-1α的影响[J].中国中西医结合杂志,2014,34(2):174-178.

ClinicaleffectofamifostinecombinedwitherythropoietininthetreatmentofpatientswithMDS

ZHULinyan*,WANGYufang,CHENShiming,KEJinyong.

*DepartmentofInternalMedicine,HuangshiCentralHospital,HubeiProvince,Huangshi435000,China

WANGYufang，E-mail:59615225@qq.com

ObjectiveTo investigate the effect of amifostine combined with erythropoietin in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS).MethodsTwenty-eight MDS patients from the Department of internal medicine were randomly divided into combined group and control group with 14 cases in each group, the control group used amifostine intravenous infusion of 0.5 g, the combined group besides the treatment as the control group, also use of erythropoietin 6 000 U subcutaneous injections, 3 times/week, the course of treatment was 3 months, the clinical curative effect of 2 groups were compared.ResultsBefore treatment, white blood cells, platelets, hemoglobin did not show significant difference between the 2 groups (P>0.05), after treatment, these indices in the 2 groups were increased but the difference was not statistically significant (P>0.05), after 3 months of treatment, blood transfusion and transfusion volume reduced more than 50%’s proportion in the combined group was 78.57%, higher than 35.72% in the control group, the difference was statistically significant (χ2=5.250,P=0.022). The combined group’s total effective rate was 78.57%, higher than 64.29% in the control group, but the difference was not statistically significant (χ2=0.700,P=0.403). The 1 year survival rate of 2 groups of patients were 100%, 2 year survival rate, compared with the 3 year survival rate, the combined group were higher than that of control group (78.57% vs. 57.14%, 57.14% vs. 35.71%), but the difference was not statistically significant (P>0.05). Combined group’s median survival time was 32 months, significantly longer than the 25 months in the control group (χ2=3.532,P=0.038).ConclusionAmifostine combined with erythropoietin in the treatment of MDS have certain effect to improve the blood and the survival time of the patients.

Amifostine; Erythropoietin; Myelodysplastic syndrome; Adverse reaction

435000 湖北省黄石中心医院/湖北理工学院附属医院肿瘤内科(朱琳燕)，血液内科(汪玉芳、陈世明、柯金勇)

汪玉芳，E-mail:59615225@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.012

2014-08-30)