激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的临床特征分析

刘宝娟 赖克方 许丹媛 杨 业 席 寅 林 玲 张 煦 潘嘉宇 易 芳

激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的临床特征分析

刘宝娟 赖克方 许丹媛 杨 业 席 寅 林 玲 张 煦 潘嘉宇 易 芳

目的探讨激素敏感性咳嗽(CSRC)和非激素敏感性咳嗽(NCSRC)的临床特征差异。方法收集2003年至2013年在广州医科大学第一附属医院呼吸科就诊的病因明确的357例慢性咳嗽患者的临床资料，进行回顾性分析。依据病因分为激素敏感性咳嗽组和非激素敏感性咳嗽组，将两组的临床特征进行比较。结果与非激素敏感性患者相比，激素敏感性咳嗽患者的咳嗽病程更短(24vs. 36个月，P=0.025)，CSRC组日间咳嗽积分更低(P<0.05)。NCSRC组的咳嗽常于白天出现(87.85%vs. 78.15%，P=0.006)，而CSRC组的咳嗽则常出现于夜间(43.13%vs. 32.60%，P=0.018)。与NCSRC组相比，CSRC组胃食管反流症状的发生率更低(26.33%vs. 54.14%，P=0.000),咳嗽与饮食相关的比例更低(11.43%vs. 37.08%，P=0.000)，伴有鼻部症状的比例更低(40.06%vs. 55.8%，P=0.001)，气促的比例更高(18.21%vs. 11.05%，P=0.032)。感冒和讲话引起咳嗽或咳嗽加重的比例均为NCSRC组高于CSRC组(48.62%vs. 38.94%，28.73%vs. 17.65%，P均<0.05)。CSRC组咽部异物感、频繁清喉和咽喉壁黏液附着感的比例显著低于NCSRC组(分别为8.68%vs. 18.23%，20.73%vs. 40.88%，3.64%vs.10.50%，P均<0.01)。CSRC组的MMEF/pred显著低于NCSRC组(72.29±31.22vs. 84.09±31.64，P=0.000)，且气道高反应性的比例高于NCSRC组(29.9%vs. 4.26%)。CSRC组中痰嗜酸粒细胞百分比明显高于NCSRC组(中位数5%vs. 0.25%，P=0.001)。结论激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的临床特征存在一定差异，但单纯从临床特征上无法完全区分二者，仍需结合相关实验室检查来明确诊断。

激素敏感性咳嗽； 非激素敏感性咳嗽； 哮喘，变异型，咳嗽； 支气管炎，嗜酸粒细胞性； 咳嗽，变应性； 咳嗽综合征，上气道； 咳嗽，胃食管反流性

慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘(cough variant asthma, CVA)，嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis, EB)，胃食管反流性咳嗽(gastro esophageal reflux cough, GERC)，上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome, UACS)和变应性咳嗽(atopic cough, AC)[1]。其中由于CVA、EB及AC均对糖皮质激素治疗有效，因此被统称为激素敏感性咳嗽(corticosteroids responsive cough, CSRC)。欧美各国早期的研究表明，慢性咳嗽患者中CSRC的比例为28～90%不等[2-7]。在日本的慢性咳嗽患者中，CSRC的比例达到64%[8]。而我国的一项多中心研究表明，63%的慢性咳嗽患者被诊断为CSRC[9]。欧洲的学者认为，由于对激素敏感的嗜酸粒细胞性气道炎症引起的慢性咳嗽和对激素不敏感的非气道嗜酸粒细胞型气道炎症引起的慢性咳嗽在流行病学、病理和治疗反应上的差异，在治疗慢性咳嗽时，应将二者进行严格的区分[10]。痰诱导试验，支气管激发试验，食道24 h pH监测等咳嗽相关检查有助于明确慢性咳嗽的病因。但对于基层医院而言，开展这些检查项目必然会存在一定的难度，而在能够开展上述检查的医院中，有部分患者因无法配合，而不能完成上述检查。因此，研究者们认为，在这种情况下，推荐采用经验性治疗[11-12]。由于激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的治疗大相径庭，若能直接从症状上将二者区别开来则对经验治疗是一个良好的补充，能够大大提高基层医院对慢性咳嗽诊断的准确率，使患者得到正确的治疗。

资料与方法

一、研究对象

收集2003年至2013年到广州医科大学第一附属医院呼吸科门诊就诊，并且确诊为慢性咳嗽的患者。诊断标准依据2009版(中华医学会呼吸病学分会哮喘学组)慢性咳嗽诊断和治疗指南中的诊断标准：

1. CVA诊断标准：①慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或呼气峰流速口间变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；③支气管舒张剂治疗有效。

2.EB诊断标准：①慢性咳嗽，表现为刺激性干咳或伴少量黏痰；②X线胸片正常；③肺通气功能正常，气道高反应性阴性，呼气峰流速日间变异率正常；④痰细胞学检查嗜酸粒细胞比例≥2.5%；⑤排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病；⑥口服或吸入糖皮质激素有效。

3.AC诊断标准：①慢性咳嗽，多为刺激性干咳；②肺通气功能正常，气道高反应件阴性；③具有下列指征之一：有过敏性疾病史或过敏物质接触史；变应原皮试阳性；血清总IgE或特异性IgE增高；咳嗽敏感性增高。

4.GERC诊断标准：①慢性咳嗽，以白天咳嗽为主；②24 h食管pH值监测Demeester积分≥12.70，和/或sAP≥75%；③抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。但需要注意，少部分合并或以非酸反流(如胆汁反流)为主的患者，其食管pH值监测结果未必异常，此类患者可通过食管阻抗检测或胆汁反流监测协助诊断。

5.UACS诊断标准：纳入标准：①慢性咳嗽超过8周；②X线胸片正常；③有咽喉发痒、异物感、不适等咽喉症状者；④查体咽喉部有鹅卵石样改变(淋巴滤泡增生)，伴有咽喉充血、黏膜增厚。排除标准：正在或近期服用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)类药物；合并有支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病；有2个或以上慢性咳嗽病因。

二、研究方法

对收集的患者临床资料进行回顾性分析，包括年龄、性别、病程、伴随症状、咳嗽程度、诱发因素等。依据慢性咳嗽的病因将所有患者分为激素敏感性咳嗽组(CSRC)和非激素敏感性咳嗽组(NCSRC)。激素敏感性咳嗽组包括EB、CVA和AC，而非激素敏感性组则包括GERC和UACS。所有入选的研究对象均为单病因的慢性咳嗽患者患者。

三、统计学方法

采用SPSS18.0软件进行统计学分析，比较两组患者基本情况时，计量资料依据是否正态分布，选择采用t检验或非参数统计方法比较两组间差异，计数资料采用χ2检验比较两组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、人口学特征

该研究共纳入了激素敏感性咳嗽患者357例，其中CVA患者135例(37.81%)，EB患者150例(42.02%)，AC患者72例(20.17%)，非激素敏感性咳嗽患者181例，其中UACS患者67例(37.02%)，GERC患者114例(62.98%)。激素敏感性咳嗽组中女性比例为51.82%，平均年龄为(40.67±11.14)岁；非激素敏感性咳嗽组中女性比例为47.51%，平均年龄为(38.99±12.39)岁。

二、临床特征比较

1. 激素敏感性咳嗽患者的咳嗽病程短于非激素敏感性咳嗽组(24vs. 36个月，P=0.025)，CSRC组日间咳嗽积分中位数为3(0，5)，低于NCSRC组的3(1,5)，夜间积分则两组无差异。NCSRC组的咳嗽常于白天出现(87.85%vs. 78.15%，P=0.006)，而CSSC组的咳嗽则常出现于夜间(43.13%vs. 32.60%，P=0.018)。CSRC组中，胃食管反流症状的发生率显著低于NCSRC组(26.33%vs. 54.14%，P=0.000)，CSRC组患者的咳嗽与饮食相关的比例低于NSRC组(11.43%vs. 37.08%，P=0.000)。两组患者的咳嗽在季节性上无差异。40.06%的CSRC患者伴有鼻部症状，这一比例在NCSRC患者中为55.8%(P=0.001)，气促的比例则是CSRC组高于NCSRC组(18.21%vs. 11.05%，P=0.032)。感冒和讲话引起咳嗽或咳嗽加重的比例均为NCSRC组高于CSRC组(48.62%vs. 38.94%，28.73%vs. 17.65%，P均<0.05)。CSRC组咽部异物感、频繁清喉和咽喉壁黏液附着感的比例显著低于NCSRC组，分别为8.68%vs. 18.23%，20.73%vs. 40.88%，3.64%vs. 10.50%，P均<0.01，见表1。

表1 两组患者临床特征比较

注：a胃食管反流症状包括反酸、恶心、嗳气、胸骨后烧灼感、上腹痛；b鼻部症状包括喷嚏，鼻痒，流涕和鼻后滴流感；c咽喉部症状包括频繁清喉，咽部粘液感，咽喉壁粘液附着感；d:P<0.05；e:P<0.01；f：统计值为χ2；g：统计值为Z；h: 统计值为F

2. 肺功能指标中，FEV1/pred，FEV1/FVC和FVC两组均无差异(P均>0.05)，但CSRC组的MMEF/pred显著低于NCSRC组(72.29±31.22vs. 84.09±31.64,P=0.000)，CSRC组中气道高反应性的比例高于NCSRC组(29.9%vs. 4.26%)。CSRC组中痰嗜酸粒细胞百分比明显高于NCSRC组(中位数5%vs. 0.25%，P=0.001)，但CSRC组中性粒细胞百分比和巨噬细胞百分比则低于NCSRC组(中位数57%vs. 67.26%，24.25%vs. 31%，P均<0.05)。两组咳嗽敏感性增高比例无差异(P>0.05),见表2。

表2 两组患者临床检查结果比较

注：a:P<0.05；e:P<0.01；b：统计值为χ2；c：统计值为Z；d: 统计值为F

讨 论

本研究中入选的受试者均严格按照入选和排除标准，排除了多病因的慢性咳嗽患者，所有受试者均接受了痰诱导试验、支气管激发试验和24 h食道pH监测等慢性咳嗽相关检查，并依据治疗结果来明确患者慢性咳嗽的病因。因此，本研究中所入选的受试者数据具有可比性。

慢性咳嗽的不同病因均有其独特的临床表现。GERC患者常伴有明显的反流症状，咳嗽常与进食相关，而鼻后滴流感、频繁清喉，咽后黏液附着、鹅卵石样征，合并有鼻部疾病常为上气道咳嗽综合征的典型表现[11, 13-14]。GERC和UACS患者的咳嗽常于日间出现，入睡后却很少咳嗽。大部分CVA患者存在夜间咳嗽，甚至夜间咳嗽是唯一的症状，EB患者少数亦在夜间咳嗽[13, 15-16]。咳嗽变异型哮喘，嗜酸粒细胞性支气管炎和变应性咳嗽之间有着类似的临床特征，三者均表现为慢性的刺激性干咳或咳少量白色黏痰，咳嗽常为阵发性，且易被感冒、油烟、灰尘、冷空气、讲话等诱发或加重，部分患者伴有过敏性疾病或临床特征。我们的研究结果与上述结果基本相符，包括GERC和UACS在内的非激素敏感性咳嗽组的咳嗽症状更常见于日间。日间咳嗽积分更高，更易合并胃食管反流症状和包括鼻部和咽喉部在内的上气道症状，而夜间咳嗽、气促则更常见于激素敏感性咳嗽组。表明两组患者的临床症状存在一定差异。Mello等[6]发现，咳嗽时相及伴随的临床症状无法鉴别慢性咳嗽的病因,由于纳入的患者中59%的患者咳嗽是由多重病因引起的，采用临床特征来鉴别这些患者的咳嗽病因的准确性必然会受到影响。

目前尚无将是否需要吸入激素治疗作为标准来区分慢性咳嗽的病因，并对其临床特征进行比较的研究。本研究中，尽管两组的临床特征存在显著的统计学差异，但在伴随症状和咳嗽时相上两组均存在一定比例的交叉，表明即使单病因的患者也会同时出现其他病因的临床表现。2009年更新的咳嗽指南中，在新增加的经验性治疗中指出，主要表现为夜间刺激性咳嗽时可先按CVA治疗[11]；咳嗽伴有明显反酸、嗳气、烧心者则考虑GERC的治疗；有鼻咽部疾病史者，咳嗽伴流涕、鼻塞、鼻痒、频繁清喉、鼻后滴流感者，可先按UACS或PNDS进行治疗，同时也得考虑当地慢性咳嗽的病因分布情况。但由于随着诊断方法的进步、人们生活方式的改变等原因，慢性咳嗽的病因分布可能会发生变化[17]。在不明原因的慢性咳嗽患者中由于患者可同时出现其他病因的临床症状，在这种情况下，经验性治疗似乎更适用于症状典型的慢性咳嗽患者的诊断和治疗。

本研究中，激素敏感性咳嗽组小气道功能下降更明显。哮喘患者常合并有小气道病变，无下气道症状的变应性鼻炎患者也会出现小气道功能的下降，但关于EB、UACS、GERC患者的小气道功能的变化则未见报道，由于激素敏感性组中CVA的存在，使得两组间MMEF下降差异明显[18-19]。同时，我们也发现部分非激素敏感性咳嗽组患者也可出现小气道功能下降。无哮喘症状的变应性鼻炎/鼻窦炎患者和GERC患者均可出现气道高反应性[20-21]。这些气道高反应性的出现与鼻-支气管反射，酸反流，和鼻后滴流等有关，但大部分患者的气道高反应性可随着治疗上气道疾病和抗反流治疗后消失[22]。本研究中，小部分非激素敏感性患者也出现气道高反应性，但由于是横断面观察，未能证实这些患者的气道高反应性是否为一过性或长期存在。痰诱导实验中嗜酸粒细胞以激素敏感性组为高，而中性粒细胞则以非激素敏感性组更高。嗜酸粒细胞增高的患者，常对激素治疗反应良好[10]。而GERC常表现出中性粒细胞性气道炎症，这可以解释二者差异的所在[21]。在咳嗽敏感性方面，以AC和GERC最高,其次为CVA、UACS和EB[23]。由于两组纳入的不同病因之间咳嗽敏感性的差异，本研究发现两组咳嗽敏感性增高的比例并无差别。尽管激素敏感性咳嗽和非激素敏感性的咳嗽症状在病程、咳嗽时相和伴随症状等临床特征上存在差异，但尚不足以从临床症状上将二者完全鉴别开来，仍需结合相关实验室检查来明确诊断。

1 赖克方, 陈如冲, 刘春丽, 等. 不明原因慢性咳嗽的病因分布及诊断程序的建立[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(2)：96-99.

2 Lai K, Pan J, Chen R, et al. Epidemiology of cough in relation to China [J]. Cough.2013, 9(1):18.

3 Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult：the spectrum and frequency of cauls and successful outcome of specific therapy[J]. Am Rev Respir Dis, 1981, 123(4 Pt 1): 413-417.

4 Brightling CE, Ward R, Geh KL, et al. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 160(2): 406-410.

5 Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough：the spectrum and frequency of causes, key components of diagnostic evaluation and outcome of specific therapy[J]. Am Rev Respir Dis, 1990, 141(3): 640-647.

6 Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Predictive values of the character, timing, and complications of chronic cough in diagnosing its cause[J]. Arch Intern Med, 1996, 156(9): 997-1003.

7 Kastelik JA, Aziz I, Ojoo JC, et al. Investigation and management of chronic cough using a probability-based algorithm[J]. Eur Respir J, 2005, 25(2): 235-243.

8 Fujimura M, Abo M, Ogawa H, et al. Importance of atopic cough, cough variant asthma and sinobronchial syndrome as causes of chronic cough in the Hokuriku area of Japan[J]. Respirology, 2005, 10(2): 201-207.

9 Lai K, Chen R, Lin J, et al. A prospective, multicenter survey on causes of chronic cough in China [J]. Chest, 2013, 143(3): 613-620.

10 Pavord ID, Chung KF. Management of chronic cough[J]. Lancet, 2008, 371(9621):1375-1384.

11 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.慢性咳嗽的诊断治疗指南 (2009版) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6):407-413.

12 赖克方, 钟南山. 咳嗽经验治疗的应用与注意事项[J]. 中华全科医师杂志, 2009, 8(9)：595-597.

13 赖克方. 慢性咳嗽[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2008: 115.

14 刘春丽, 赖克方, 陈如冲, 等. 胃食管反流性咳嗽的临床特征与诊断探讨[J]. 中华内科杂志, 2005, 44(6): 438-441.

15 席 寅, 赖克方, 陈如冲, 等. 咳嗽变异性哮喘的临床特征及其与典型哮喘的关系[J/CD]. 中华哮喘杂志：电子版, 2011, 5(3): 150-155.

16 赖克方, 陈如冲, 林 玲, 等. 不同病因慢性咳嗽临床特征的诊断价值[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6): 418-421.

17 余 莉, 魏为利, 吕寒静, 等. 慢性咳嗽病因变迁的回顾性分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(6): 414-417.

18 van der Wiel E, Postma DS, van der Molen T, et al. Effects of small airway dysfunction on the clinical expression of asthma: A focus on asthma symptoms and bronchial hyperresponsiveness[J]. Allergy, 2014, doi: 10.1111/all.12510.

19 Ciprandi G, Tosca MA, Castellazzi AM, et al. FEF (25-75) might be a predictive factor for bronchial inflammation and bronchial hyperreactivity in adolescents with allergic rhinitis [J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2011, 24(4 Suppl): 17-20.

20 Ciprandi G, Cirillo I, Klersy C. Lower airways may also be affected in asymptomatic patients with recent onset of allergic rhinitis [J]. Laryngoscope, 2010, 120(7): 1288-1291.

21 Yu L, Xu XH, Chen Q, et al. Gastro-esophageal reflux induced cough with airway Hyperresponsiveness[J]. Int J Clin Exp Med, 2014, 7(3): 728-735.

22 Aubier M, Levy J, Clerici C, et al. Different effects of nasal and bronchial glucocorticosteroid administration on bronchial hyperresponsiveness in patients with allergic rhinitis [J]. Am Rev Respir Dis,1992, 146(1): 122-126.

23 陈如冲, 刘春丽, 罗 炜, 等. 慢性咳嗽常见病因之间咳嗽敏感性的差异[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2013, 12(4): 384-389.

(本文编辑：王亚南)

刘宝娟，赖克方，许丹媛，等. 激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽的临床特征分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 499-503.

Clinical characteristic of corticosteroid-responsive cough and non corticosteroid-responsive cough

LiuBaojuan,LaiKefang,XuDanyuan,YangYe,XiYing,LinLing,ZhangXu,PanJiayu,YiFang

(KeyLabofRespiratoryDisease,GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease,TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510120,China)

LaiKefang,Email：klai@163.com

Objective To compare the clinical characteristics between corticosteroid-responsive cough (CSRC) and non corticosteroid-responsive cough (NCSRC). Methods In this retrospective study, total of 357 patients with chronic cough, who refer to our pulmonary outpatient clinic were recruited. Details of history were recorded. The diagnosis for all patients were confirmed by the laboratory test results. According to the cause of chronic cough, patients were divided into two groups, corticosteroid-responsive cough and non corticosteroid-responsive cough. Results Compared with NCSRC group, patients with CSRC had shorter cough duration(24vs. 36 months,P=0.025), lower daytime cough score(P<0.05). Cough timing between two groups were different, CSRC group showed more cough in the daytime (87.85%vs. 78.15%,P=0.006), while NCSRC group showed more nocturnal cough(43.13%vs. 32.60%,P=0.018). CSRC group had higher proportion of gastroesophageal reflux related symptoms(26.33%vs. 54.14%,P=0.000), lower proportion of nasal symptoms(40.06%vs. 55.8%,P=0.001), lower proportion of diet related cough(11.43%vs. 37.08%,P=0.000), and higher proportion of chest tightness(18.21%vs. 11.05%,P=0.032).The proportion of common cold/talk induced or worsened cough is higher in NCSRC group (48.62%vs. 38.94%, 28.73%vs. 17.65%,Pall<0.05). Sense of foreign body in pharynx, throat clearing and Sense of mucus adhesion were more common in NCSRC group(8.68%vs. 18.23%, 20.73%vs. 40.88%, 3.64%vs. 10.50%,Pall<0.01). MMEF/pred in CSRC group was significantly lower than NCSRC group (72.29±31.22vs. 84.09±31.64,P=0.000).CSRC group showed higher proportion of airway hyperresponsiveness(29.9%vs. 4.26%)and higher sputum eosinophil count(5%vs. 0.25%,P=0.001). Conclusions There are significant differences in the clinical characteristics between corticosteroid-responsive cough and non corticosteroid-responsive cough; however, clinical characteristic alone is insufficient to distinguish between NCSRC and CSRC. Laboratory test results is necessary in confirming the diagnosis of NCSRC or CSRC.

Corticosteroid-responsive cough; Non corticosteroid-responsive cough; Cough variant asthma; Eosinophilic bronchitis; Allergic cough; Upper airway congh syndrome; Gastro esophageal reflux cough

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.006

国家自然科学基金面上项目(81070019)；卫生部行业专项课题子项目(201002008) 广东省自然科学基金面上项目(20731)

510120 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸疾病研究所 广州医科大学附属第一医院

赖克方，Email：klai@163.com

R563

A

2014-08-29)