肺泡蛋白沉着症1例

陈旭君 崔会芳 黄文侨 杨金镇 翁宝川 卢 晔

肺泡蛋白沉着症1例

One case of pulmonary alveolar proteinosis

陈旭君1崔会芳1黄文侨1杨金镇2翁宝川3卢 晔1

肺； 肺泡； 蛋白沉着症

肺泡蛋白沉着症(pulmonary alveolar proteinosis, PAP)，1958年由病理学家Rosen等[1]首次报道，其特征表现为肺泡及终末呼吸细支气管内富含磷脂蛋白样物质沉积。其临床表现不具有特异性，主要表现为活动后气短、咳嗽、咳白痰、乏力、消瘦。但一部分患者起病隐袭，即便在合并肺部感染时，肺部症状及体征仍不明显，从而易造成漏诊及误诊。现报道我科收治的1例肺泡蛋白沉着症病例，旨在提高临床医生对这一少见的弥漫性肺部疾病的认识。

临床资料

患者，男性，39岁，以“咳嗽、咳白色黏痰半年”为主诉入院。缘于半年前无明显诱因情况下出现反复咳嗽、咳痰，痰为白色黏液样，无痰血，无低热、盗汗，无夜间憋醒，仅自觉乏力较明显，无胸痛及夜间不能平卧。半年来曾多次在门诊就诊，经“抗炎、化痰”等治疗后上述症状可缓解，但反复发作。患者发病无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无头痛、头晕，饮食睡眠尚可，二便正常，体重无明显下降。既往体健，无“高血压、糖尿病、肾炎、肝炎”等慢性病史，无长期服用药物及过敏史。5年前始从事石材加工业，有明确二氧化硅粉尘不间断暴露史，吸烟20余年，吸烟指数为800支/年，无动物密切接触史。

查体：T 36.5 ℃，R 20次/min，P 70次/min，BP 116/73 mmHg，SPO296%，神志清楚，浅表淋巴结未触及肿大，结膜无苍白，巩膜无黄染，双瞳孔等大等圆，球结膜无水肿。颈软，颈静脉无怒张，胸廓对称，听诊双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心音纯，律齐，心率72次/min，无杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及肿大，双下肢无浮肿，无杵状指(趾)。

入院诊治经过：血常规：WBC 6.0×109/L，中性粒细胞百分比(NEU%)40.9%，血气分析：正常。患者入院给予单用阿莫西林克拉维酸钾静滴抗感染、祛痰、解痉等对症治疗，同时进一步完善辅助检查，结果回报如下：尿常规：正常，肝肾功能：正常，ANA系列：正常，血清G试验(1，3-β-D葡聚糖检测)和GM试验(曲霉菌半乳甘露聚糖抗原试验)：阴性。第一次血总IgE：1197.26 IU/ml(2014年2月3日)，第二次血总IgE：1528.20 IU/ml(2014年2月13日)，抗中性粒细胞核周抗体(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody, P-ANCA)：阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体(classical anti-neutrophil cytoplasmic antibody, C-ANCA)：阴性，RF因子：阴性。血清肿瘤学指标CEA：8.0 ng/ml(正常≤3.4 ng/ml)，CYFR21-1：8.46ng/ml(正常≤3.3 ng/ml)，NSE：21.29 ng/ml(正常≤15.2 ng/ml)，CA125和CA199：正常，CRP及ESR：正常。痰液找抗酸杆菌3次：阴性。肺功能：IOS振荡肺功能气道阻力正常、肺通气功能及弥散功能基本正常。第一次胸部高分辨率CT(HRCT)(2014年2月3日)：肺纹理增多、增粗、紊乱，双肺野可见多发磨玻璃样、斑片状渗出病变，双肺上叶可见多发薄壁透亮影，纵膈淋巴结不大，无胸腔积液，见图1。第二次胸部HRCT(2014年2月11日)：肺内病变较前大致相仿，双肺下叶可见斑片状致密影，见图2。在患者签署知情同意书之后，于2014年2月11日在右下叶后外基底段行透壁肺活检(transbronchial lung biopsy, TBLB)及右中叶内侧段保护性支气管肺泡灌洗术(bronchotracho alveolar larvage, BAL)。结果回报：支气管镜下荧光检查未见异常，见图3a，部分黏膜白光下可见粉尘样物质沉着，见图3b，触之易出血，液基细胞学检查：未见瘤细胞，刷检细菌培养：阴性，刷检抗酸杆菌：阴性。TBLB结果回报：送检物为一小块的支气管及肺泡组织，肺泡腔内见少量无结构嗜伊红物质，肺泡结构正常，见图4。支气管肺泡灌洗液(bronchial alveolar lavage flucid, BALF)沉渣送病理细胞学回报：送检物镜下呈片状嗜伊红细颗粒样物质及针状裂隙，但结构不清，过碘酸雪夫反应(PAS)染色可见成片的亮红色颗粒为糖原阳性，奥新兰(AB)染色为阴性，见图5。BALF送细胞学分类及计数回报：呈乳白色浑浊液体，见图6a，静置后成黄色半透明的上清液和较为浓稠的沉淀物，见图6b，巨噬细胞5%、淋巴细胞86%、嗜酸粒细胞0%、中性粒细胞5%、上皮细胞4%。随即停用抗生素，仅给予乙酰半胱氨酸600 mg口服3次/d、多索茶碱300 mg静滴治疗，患者咳嗽、咳白色黏液样痰、乏力等明显改善，由于上述对症治疗后患者已无明显不适，拒绝就PAP进一步治疗，出院。出院诊断：肺泡蛋白沉着症，继发性可能性大。

图1 2014年2月3日胸部HRCT

图2 2014年2月11日胸部HRCT

图3 支气管镜荧光检查

图4 肺泡组织

图5 病理学检查

图6 细胞学计数

讨 论

PAP是一种原因不明的肺部少见疾病，其发病率约为0.036/10万～0.37/10万[2]，该病起病隐袭，临床上可表现为气短、咳嗽、咳痰等常见非特异性呼吸道症状。在不合并感染时，这些临床症状可能表现轻微，甚至部分患者不具有任何临床症状，于体检时才发现肺部病变。本例患者曾多次以“慢性支气管炎急性发作”、“慢性咳嗽待诊”等在门诊就诊，以口服抗生素及止咳、祛痰等治疗，致病情延误半年以上。有研究报告自全肺灌洗技术的应用后，80%的PAP患者可以获得明显的改善，仅10%～15%的PAP患者症状呈进行性加重，部分死于低氧血症、或继发肺部感染或肺纤维化，因此及时准确甄别该病实属必要[3]。

根据PAP可能的发病机制主要分为三种独立的分型：特发性、继发性和先天性，特发性PAP占所有病例的90%以上，现已划归为一种自身免疫性疾病[4]。而继发性PAP约占5%～10%，研究结果表明继发性PAP与各种潜在的致病因素或基础疾病密切相关，主要见于工业环境中有害物质吸入性暴露的患者，如二氧化硅微粒、水泥粉尘等物质；或见于恶性血液系统疾病和免疫缺陷疾病[5]。本例患者既有长期吸烟史，同时从事石材打磨业5年，提示可能为其发病的主要病因[5]。由于本院实验室没有开展GM-CSF抗体检测，推测本例患者为继发性PAP[6]。

本例患者BALF结果回报巨噬细胞百分数仅为5%，而正常人BALF巨噬细胞百分数应在80%以上[7]。且BALF沉渣经石蜡包埋切片后，显微镜下观察也能见到片状嗜伊红性细颗粒状蛋白性物质及针状裂隙样改变。从本例BALF检验结果巨噬细胞百分数降至5%提示该患者的肺部病变发展已经相当严重为后期，但其临床症状体征却不甚明显，具有分离现象，这一点应引起足够重视。

研究结果表明PAP的肺泡内表面活性样物质充盈，肺泡密度增高，同时肺泡间隔轻度炎症反应及胶原沉积致间隔增厚，小叶间隔的增厚限制了病变常以肺小叶为单位，也在一定程度上限制了疾病的蔓延，而病变周围肺组织相对正常，继而形成双肺斑片状磨玻璃样阴影和小叶间隔增厚的“铺路石”征，见图7[8]。同时病变边缘与正常组织分界清楚，从而形成一种“地图样”分布表现，见图8。该患者影像学征象完全符合上述PAP典型影像学改变，同时亦同样存在着影像学表现明显异常而临床症状却轻微的特点。

在本例患者诊治过程中，发现其部分血清肿瘤性指标升高较明显，如CEA、NSE、CYFR21-1等，以及血清总IgE>1000 IU/ml。但经随后的保护性BAL的检查，基本上排除了支气管肺泡细胞癌、变应性气管支气管肺曲霉菌病、嗜酸性粒细胞肺炎、肺孢子菌肺炎等。因此，BAL检查应是临床诊断PAP最有意义且简便安全的方法之一。它不仅能够初步排除部分弥漫性肺疾病、肿瘤性疾病和感染性疾病，而且如发现灌洗液呈现乳白色外观、静置后为浅黄色半透明上清液和较为浓稠的沉淀物、且PAS染色阳性及AB染色阴性时，则可以迅速确立PAP的临床诊断。

图7 HRCT

图8 HRCT

1 Rosen SH, Castleran B, Liebou AA. Pulmonary alveolar proteinosis[J]. N Engl J Med, 1958, 258(23): 1123-1142.

2 李 强. 呼吸系统疑难少见病—诊治评析[M]. 上海：上海科学技术出版社, 2011: 251-253.

3 赵 立. 呼吸内科急重症与疑难病例诊治评述[M]. 北京：人民卫生出版社, 2012: 133-137.

4 Doerachuk CM. Pulmonary alveolar proteinosis host defense awry?[J]. N Engl J Med, 2007, 356(6): 547-549.

5 Carey B, Trapnell BC. The molecular basis of pulmonary alveolar proteinosis [J]. Clin Immunol, 2010, 135(2): 223-235.

6 蔡后荣, 李惠萍. 实用间质性肺疾病[M]. 人民卫生出版社, 2010: 193-203.

7 黄 慧, 邵 池, 徐作军. 美国胸科协会官方指南—支气管肺泡灌洗液的细胞学分析在间质性肺疾病中的临床应用(摘译本)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(10): 650-654.

8 W. Richard Webb Nestor L. Müller Dvid P.Naidich. 潘纪戍译.高分辨率肺部CT[M]. 北京：人民军医出版社, 2007: 419-439.

(本文编辑：黄红稷)

陈旭君，崔会芳，黄文侨，等. 肺泡蛋白沉着症1例[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 588-590.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.029

1361100 厦门，福建中医药大学附属厦门 第三医院呼吸二科

2361100 厦门，福建中医药大学附属厦门 第三医院病理科

卢 晔, Email:XMSYLY@163.com

R563

B

2014-04-16)

3361100 厦门，福建中医药大学附属厦门 第三医院检验科