门冬氨酸鸟氨酸对原发性肝癌放疗患者血管内皮生长因子的影响

杨光辉 薛涛 马博 李萍 俞雪梅 莫建民 许丽萍

[摘要] 目的 评价门冬氨酸鸟氨酸治疗原发性肝癌放射性肝损伤的效果，并观察门冬氨酸鸟氨酸对原发性肝癌放疗患者血清血管内皮生长因子（VEGF）水平的影响。 方法 选取湖州师范学院附属第一医院2011年9月～2013年12月收治的肝癌患者120例，分为对照组及观察组，每组各60例。对照组患者在放疗时接受保肝、保胃和止血处理，观察组则在对照组的基础上联合使用门冬氨酸鸟氨酸。对两组患者的肝功能改变情况进行生化检测，以判定疗效。并采用酶联免疫吸附法（ELISA）对血清中VEGF浓度进行检测。 结果 两组患者都顺利的完成了放疗，临床症状得到了明显的改善。观察组明显改善率[46.67%（28/60）]高于对照组明显改善率[26.67%（16/60）]，差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组患者治疗后14 d肝功能各项观察指标均明显高于治疗前，处于正常范围，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，观察组VEGF水平[（173.2±35.8）pg/mL]低于对照组VEGF水平[（267.5±37.1）pg/mL]，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。 结论 门冬氨酸鸟氨酸在治疗肝癌放射性肝损伤方面具有一定优势，能够促进胆红素代谢，减少肝细胞损伤，有效保护肝脏，并能显著改善原发性肝癌放疗患者血清VEGF水平。

[关键词] 原发性肝癌；门冬氨酸鸟氨酸；放射性肝损伤；血清；血管内皮生长因子

[中图分类号] R285.6，R735.7[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210（2014）05（c）-0065-04

Effect of Ornithine Aspartate intervention on vascular endothelial growth factor of patients with primary hepatic carcinoma radiotherapy

YANG Guanghui XUE Tao▲ MA Bo LI Ping YU Xuemei MO Jianmin XU Liping

Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College, Zhejiang Province, Huzhou 313000, China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of Ornithine Aspartate in the treatment of primary hepatic carcinoma radiation-induced liver injury. And to observe the influence of Ornithine Aspartate on serum vascularendothelial growth factor (VEGF) level in patients of primary hepatic carcinoma with radiotherapy. Methods 120 cases of liver cancer patients in the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College from September 2011 to December 2013 were selected and divided into control group and observation group, with 60 cases in each group. The patients in control group were treated with liver, stomach and hemostatic treatment in the radiotherapy. The observation group was treated with Ornithine Aspartate on the basis of the control group method. The change of liver biochemical function was tested to determine the curative effect. The serum concentration of VEGF was detected using the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results Patients of two groups were successfully completed the treatment, the clinical symptoms improved obviously. Significant improvement rate of the observation group was [46.67% (28/60)] was more than that of the control group [26.67% (16/60)], the difference was statistically significant (P < 0.05). 14 d after treatment, liver function indexes of patients in the observation group were significantly higher than that before treatment, all in the normal range, the differences were statistically significant (P < 0.05). After treatment, the level of VEGF in the observation group [(173.2±35.8) pg/mL] was lower than that of the control group [(267.5±37.1) pg/mL], the difference was statistically significant (P < 0.01). Conclusion Ornithine Aspartate has certain advantages in the treatment of radiation-induced liver injury liver, it can promote the metabolism of bilirubin, reduce liver cell damage, protect the liver, and can significantly improve the level of serum VEGF in patients with primary hepatic carcinoma about radiotherapy.

[Key words] Primary liver cancer; Ornithine Aspartate; Radiation induced liver injury; Serum; Vascular endothelial growth factor

原发性肝癌（简称肝癌）是一种较为常见的恶性肿瘤，最常用的治疗手段是手术疗法，但是满足手术要求的患者比例很低[1]，所以很多患者只能采用非手术治疗。其中，放疗是非手术治疗的主要手段之一。近几年，计算机技术得到了迅猛的发展，放疗最新技术也随之而发展，其中三维适形放疗（3DCRT）的产生和发展比较值得关注，该治疗方式给肿瘤极高的放射剂量，而降低了对健康组织的剂量，有效提升了肿瘤局部控制率，降低了放射并发症的发病率[2]。然而患者在接受肝动脉结扎、化疗、放疗等治疗方式时会加重对肝功能的损伤[3]，更有甚者会出现肝功能衰竭。所以，寻找出积极有效保护肝功能的治疗方案迫在眉睫。文献表明，门冬氨酸鸟氨酸可以有效防治放射性肝损伤，对放射治疗的肝癌患者的肝功能有明显的保护作用，还能减少并发症，增加患者对放疗的耐受性[4]，但其相关机制报道较少。为此，本研究观察了门冬氨酸鸟氨酸对原发性肝癌放疗患者血清血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象选取湖州师范学院附属第一医院2011年9月～2013年12月收治的肝癌患者120例。入院经影像学、细胞学等相关检查，确诊为肝癌。按照患者入院顺序进行编号、抽取，奇数为对照组，偶数为观察组，每组各为60例。对照组60例患者中男36例，女24例；年龄34～76岁，平均（44.5±6.9）岁。观察组60例患者中男43例，女17例；年龄33～75岁，平均（46.1±5.7）岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 放疗方案

两组肝癌患者均进行放疗，且放疗方案相同。首先，肝癌患者需要仰卧坐在模拟CT床上，患者的两手呈交叉状置于颊下，同时体部用网罩固定住。然后对肝癌患者在体膜固定的情况下进行CT扫描，扫描层的厚度为10 mm，在肿瘤处为5 mm，扫描的范围为整个肝脏及其上下各3 cm范围。采用FOCUS，CMS 3.2.1版或MDS Nordion Helax-TMS三维放疗计划系统根据CT扫描的情况进行放射治疗[5-6]。

1.3 用药方法

对照组患者在放疗时接受保肝、保胃和止血处理，观察组则在对照组的基础上联合使用门冬氨酸鸟氨酸（武汉启瑞药业有限公司，国药准字H20060633）。具体为：对照组采用甘草酸制剂、奥美拉唑、维生素K等，观察组则在放疗前1 d和治疗过程中对患者进行门冬氨酸鸟氨酸静滴，用量为7.5 g，使用疗程结合患者放疗方案[7]。

1.4 观察指标

治疗期间每个星期进行1次肝功能的检查，如果出现异常排除活动性肝炎和肝转移癌就可以诊断为放射性肝损伤。除此之外，还需记录患者的各项肝功能指标：总胆红素（BIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）[8]。

1.5 VEGF的检测方法

分别于门冬氨酸鸟氨酸用药前及门冬氨酸鸟氨酸用药后，晨起空腹时抽取研究对象的外周静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法（ELISA）对血清中VEGF（pg/mL）浓度进行检测，试剂盒购自上海沪尚生物科技有限公司，各步骤均严格依照试剂盒说明书进行[9]。

1.6 生活质量评价标准

采用Karnofsky评分（KPS）评价两组肝癌患者的生活质量[10]，以治疗后KPS增加≥10分为肝癌患者的生活质量改善；变化<10分为肝癌患者的生活质量稳定；减少≥10分为肝癌患者的生活质量降低。

1.7 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两独立样本的计量资料采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

两组患者都顺利完成放疗，临床症状较治疗前均出现不同程度的改善。观察组明显改善率[46.67%（28/60）]高于对照组明显改善率[26.67%（16/60）]，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2 两组患者生活质量改善情况比较[n（%）]

2.2 肝功能改变

观察组患者治疗后14 d肝功能各项观察指标均明显高于治疗前，处于正常范围，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 两组患者VEGF水平的比较

治疗后，两组VEGF水平均低于治疗前，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。治疗后，观察组VEGF水平[（173.2±35.8）pg/mL]低于对照组VEGF水平[（267.5±37.1）pg/mL]，差异有高度统计学意义（P < 0.01），见表4。

表4 两组血管内皮生长因子水平比较（pg/mL，x±s）

注：与同组治疗前比较，*P < 0.01

3 讨论

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤[11]，属祖国医学中“癥瘕、积聚、黄疸、臌胀”的范畴[12]，临床上以肝脏进行性肿大、肝区疼痛、黄疸、发热、腹水、出血、甲胎蛋白（AFP）升高等为主要表现。门冬氨酸鸟氨酸可以直接参与肝脏细胞的代谢，同时激活肝脏解毒功能中的两个关键酶，所以能够协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒能力，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生。从而有效地改善患者的肝功能状况，恢复机体的能量平衡[13]。本研究结果也表明，门冬氨酸鸟氨酸能够有效改善肝功能的各项指标，在一定程度上保护了肝脏，降低了并发症的发生率，观察组较对照组而言更具优势，提示门冬氨酸鸟氨酸在治疗肝癌放射性肝损伤方面具有一定优势，能够促进胆红素代谢，减少肝细胞损伤，有效保护肝脏。

VEGF是高度保守的同源二聚体[14]，血清VEGF水平与原发性肝癌密切相关[15]。张晶晶等[16]采用ELISA法探讨血清VEGF对原发性肝癌的诊疗价值，结果表明，原发性肝癌患者血清VEGF水平明显高于健康成年人和其他恶性肿瘤患者，而且原发性肝癌VEGF与AFP呈正相关，并认为血清VEGF可能成为原发性肝癌的一个新的肿瘤标志物，用于原发性肝癌的诊断。郑青平等[17]观察肝癌患者放疗前后血浆VEGF水平与疗效之间的关系，结论认为，肝癌患者血浆VEGF水平可作为放疗效果预测指标。王强等[18]观察荷瘤鼠肿瘤放疗后肿瘤组织内微血管密度（MVD）及肿瘤细胞VEGF表达阳性率的变化，分析放疗联合热疗对肿瘤血管生成的抑制作用，结果表明，放疗可明显抑制荷瘤鼠肿瘤的血管生成过程，相关研究也得到类似结论[19-21]。本研究观察了门冬氨酸鸟氨酸对原发性肝癌放疗患者血清VEGF的影响，结果也表明，治疗后的两组VEGF水平均显著改善，而且此时观察组VEGF水平显著低于对照组VEGF水平，差异有统计学意义。结论认为，门冬氨酸鸟氨酸能显著改善原发性肝癌放疗患者血清VEGF水平。

[参考文献]

[1]陆海杰，杨云利，朱小东，等.原发性肝癌三维适形放射治疗疗效观察[J].中华放射肿瘤学杂志，2009，14（1）：35-38.

[2]Robertson JM，Lawrene TS，Walker S，et al. The treatment of for portal vein thrombosis of hepatocellular carcinoma [J]. Cancer，2010，103（11）：2419-2426.

[3]黄梅.高强度聚焦超声治疗对原发性肝癌患者免疫功能的影响[J].重庆医学，2010，39（23）：3283-3285.

[4]傅志超，程惠华，李东石，等.门冬氨酸鸟氨酸在原发性肝癌放疗时放射性肝损伤的保护作用[J].临床军医杂志，2009，37（2）：220-222.

[5]黄自力，黄文才，李国雄，等.菲力磁增强磁共振诊断急性放射性肝损伤的实验研究[J]. 华南国防医学杂志，2011，22（5）：12-13.

[6]赵永喜，郑静晨，曹京旭，等.早期放射性肝损伤的 CT 影像和生化改变[J].肿瘤防治与研究，2010，33（5）：361-363.

[7]刘英，陈龙华.肝癌三维适形放疗后放射性肝损伤的MRI随访观察[J].南方医科大学学报，2009，29（5）：1049-1054.

[8]Chiou SY，Lee RC，Chi KH，et al. The triple-phase CT image appearance of post-irradiated liver [J]. Acta Radiol，2011， 42（5）：526-531.

[9]孙丽群，王品发.肝复方对原发性肝癌患者血清血管内皮生长因子的影响[J].湖北中医杂志，2009，31（6）：10-11.

[10]马洪波，黄涛，韩风，等.DC-CIK细胞联合手术治疗原发性肝癌的临床研究[J].重庆医科大学学报，2012，37（11）：980-983.

[11]王高强，吴孝雄，吴胜兵，等.血必净注射液联合TACE治疗原发性肝癌的临床疗效观察[J].中国药房，2012， 23（35）：3353-3355.

[12]陈小峰，华碧春.中医药治疗原发性肝癌的若干问题探讨[J].福建中医药大学学报，2011，21（3）：50-52.

[13]沈亚琪，胡道予，王秋霞，等.胃癌患者放射性肝损伤的CT表现[J].放射学实践，2010，25（2）：178-181.

[14]Weidemann AK，Crawshaw AA，Byrne E，et al. Vascular endothelial growth factor inhibitors：investigational therapies for the treatment of psoriasis [J]. Clin Cosmet Investig Dermatol，2013，6：233-244.

[15]Masuzaki R，Karp SJ，Omata M. New serum markers of hepatocellular carcinom[J]. Semin Oncol，2012，39（4）：434-439.

[16]张晶晶，李青山.原发性肝癌患者检测血清VEGF的临床意义[J].承德医学院学报，2013，30（1）：12-14.

[17]郑青平，倪秉强，伍美娟，等.肝癌放疗前后血浆VEGF表达的临床意义[J].重庆医学，2010，39（3）：288-289，291.

[18]王强，张立成，刘瑞宝，等.放射治疗联合热疗对小鼠肝癌血管生成的实验研究[J].实用肿瘤学杂志，2010，24（2）：156-158，181.

[19]刘朝阳，王振潮，李涛，等.低频超声辐照对顺铂抑制人肝癌细胞体内外生长增效作用的实验研究[J].中国医药，2012，7（12）：1538-1541.

[20]丁峰，张代军，宋蜀伶，等.抗p21Ras单克隆抗体KGH-R与肝细胞肝癌及正常肝组织的免疫反应性研究[J].解放军医药杂志，2012，24（4）：5-8.

[21]龚希平，王朝伟，夏敦年，等.肝细胞肝癌患者行肝动脉化疗栓塞治疗前后血清VEGF和AFP表达水平[J].临床检验杂志，2013，31（10）：797.

（收稿日期：2014-02-02本文编辑：李继翔）

[基金项目] 浙江省医药卫生平台骨干人才计划项目（编号2013RCB017）。

▲通讯作者