肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物使用强度的相关性分析

何 乐，肖淑珍，韩立中，方 洁*

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海200025；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院临床微生物科，上海200025)

细菌耐药性是全球抗感染工作者共同面临的问题。以往的研究多集中于细胞乃至分子水平的特定耐药机制，然而近年来研究表明，抗菌药物用量与细菌耐药率存在宏观的量化关系，细菌耐药性可能与某种或某类抗菌药物的用量、临床用药管理模式以及不同的地区相关[1]。肺炎克雷伯菌为G-杆菌，常寄居于呼吸道、肠道及水和谷物中，近年来成为仅次于大肠杆菌的最重要的条件致病菌和医源性感染菌之一[2]。最近二三十年来，由于抗菌药物的大量使用，在选择性压力下多重耐药肺炎克雷伯菌不断出现，耐药率逐年上升。作者对上海交通大学医学院附属瑞金医院2004-2013年住院病人抗菌药物使用强度(antibacterial use density，AUD)与肺炎克雷伯菌对各类抗菌药物的耐药率进行相关性分析，以期为临床合理用药提供依据，降低肺炎克雷伯菌的耐药率。

1 资料和方法

1.1 资料来源 抗菌药物用药数据来源于本院2004-2013年抗菌药物监测网数据库，同一时期从住院病人中分离得到的肺炎克雷伯菌的药敏试验结果及耐药率相关数据由本院临床微生物科提供，剔除同一病人反复分离到的相同细菌。

1.2 AUD监测 按文献[3]的方法，根据药物限定日剂量(DDD)计算用药频度(DDDs)，在此基础上计算AUD。

1.3 细菌耐药率监测 药敏试验测定试纸购自英国Oxoid公司，包括阿米卡星(30 μg)、头孢他啶(30 μg)、亚胺培南(10 μg)、环丙沙星(5 μg)、头孢呋辛钠(30 μg)、头孢哌酮钠/舒巴坦钠(70/35 μg)、哌拉西林钠/他唑巴坦钠(100/10 μg)、头孢吡肟(30 μg)、美罗培南(10 μg)。按美国临床和实验室标准化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)推荐的K-B纸片扩散法进行药敏试验。质控菌株为大肠杆菌ATCC25922(上海交通大学医学院附属瑞金医院临床微生物科保存)。

1.4 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，细菌耐药率和AUD的相关性用Spearman相关法进行分析。

2 结 果

2.1 2004-2013年本院住院病人的AUD 2004-2013年本院住院病人的AUD统计结果见表1。

2.2 细菌耐药率 2004-2013年本院肺炎克雷伯菌对各类抗菌药物的耐药率见表2。由表2可见，肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率2011-2013年明显上升，对头孢吡肟、哌拉西林钠/他唑巴坦钠和头孢哌酮钠/舒巴坦钠的耐药率在10%左右波动。

2.3 细菌耐药率与AUD的相关性分析 经Spearman相关法分析显示，肺炎克雷伯菌对哌拉西林钠/他唑巴坦钠的耐药率与含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的AUD呈显著正相关(r=0.781 8，P<0.01)，见图1。肺炎克雷伯菌对第二、第三、第四代头孢菌素，阿米卡星、环丙沙星、头孢哌酮钠/舒巴坦钠及碳青霉烯类药物的耐药率与AUD无关。

图1 肺炎克雷伯菌对哌拉西林钠/他唑巴坦钠的耐药率与该类抗菌药物使用强度的相关性

3 讨 论

本研究结果显示，肺炎克雷伯菌对哌拉西林钠/他唑巴坦钠的耐药率与含β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的AUD呈显著正相关，这可能与该类药物诱导肺炎克雷伯菌高产AmpC酶有关。AmpC酶使肺炎克雷伯菌对广谱β-内酰胺类抗菌药，包括第三代头孢菌素、单环类β-内酰胺类抗生素、头霉素类等耐药，且不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制[4]，因此含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂不再是严重肺炎克雷伯菌感染的首选药物。本课题组的另一项研究结果显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率与碳青霉烯类药物的大量使用相关[3]。而本研究并未发现肺炎克雷伯菌的耐药率与碳青霉烯类药物的AUD存在相关性。这可能是由于肺炎克雷伯菌的耐药机制与鲍曼不动杆菌不同。这也提示不同类别的抗菌药物对不同细菌耐药率的影响不相同，临床药师应针对不同的抗菌药物和细菌耐药情况为临床提供个体化的给药方案。同时，鲍曼不动杆菌日益严重的耐药问题也使头孢哌酮钠/舒巴坦钠在本院的用量呈现逐年增长的趋势，即使哌拉西林钠/他唑巴坦钠的用量增长并不显著，仍然使肺炎克雷伯菌的耐药率呈上升趋势，这可能与以头孢哌酮钠/舒巴坦钠为主的含β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的用量整体增加有关。从而提示临床医师和临床药师在治疗鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染时，对药物选择应有更多个体化的考量，以避免治疗了一种耐药菌，而引起另一种细菌耐药性的发生。本研究结果显示，肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物和阿米卡星有较低的耐药率，但耐药率与AUD无明显相关性，因此这些药物仍适用于肺炎克雷伯菌所致严重感染。总之，通过合理使用抗菌药物，对耐药菌采取个体化治疗，避免附加损害的发生，才能更好地治疗感染性疾病。

表1 住院病人的抗菌药物使用强度 (DDDs/100人天)

表2 肺炎克雷伯菌对各类抗菌药物的耐药率 (%)

【参考文献】

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