2’,3’-O-异丙叉五碳环腺苷的全合成

(苏州大学药学院，江苏 苏州 215123)

(苏州大学药学院，江苏 苏州 215123)

以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷为原料，经碘代、还原、Wittig缩合、复分解关环、氧化、Michael加成、Mitsunobu反应、氧化及氨解等9步反应合成了一个五碳环腺苷类化合物重要中间体——2'，3'-O-异丙叉五碳环腺苷，总产率20%，其结构经1H NMR，13C NMR确证。

甲基-α-D-吡喃甘露糖苷；碳环腺苷；全合成

近年来，碳环核苷的研究引起了人们的广泛兴趣［1］。五碳环腺苷(俗称芒雷素)是一种从链霉菌分离出来的天然碳环核苷，有良好的生物活性［2］，其衍生物还具有抗病毒［3］和抗结核活性［4］。结构分析表明，五碳环腺苷是一个五碳环取代天然腺苷中的D-核糖部分，不仅具有更高的代谢稳定性，还在一定程度上提高了腺苷的亲脂性［5］。迄今，五碳环腺苷的合成困难较多，需要经过复杂的多步合成和不对称控制才能得到具有特定立体构型的产物［6］。

本文改进文献［7］方法的工艺路线，合成了一个五碳环腺苷类化合物的重要中间体——2'，3'-O-异丙叉五碳环腺苷(10)。以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷(1)为原料，经过碘取代、异丙叉保护和锌粉还原得5，6-二去氧-2，3-O-异丙叉-α-D-来苏-己-5-烯呋喃糖(3)；3与Wittig试剂缩合得(1R，4'S，5'R)-1-［2'，2'-二甲基-5'-乙烯基(1'，3')-二氧杂-4'-基］丙-2-烯-1-醇(4)；4经过关环复分解和氧化反应得(2R，3R)-2，3-O-异丙叉-4-环戊烯-1-酮(5)；5经Michael加成反应得(2R，3R，4R)-2，3-O-异丙叉-4-乙烯基环戊-1-酮(6)；6经四氢铝锂还原得(1S，2R，3R，4R)-2，3-O-异丙叉-4-乙烯基环戊-1-醇(7)；7与6-氯嘌呤经Mitsunobu反应得(1R，2R，3S，5R)-1，2-O-异丙叉-3-(6-氯嘌呤-9-基)-5-乙烯基环戊-1，2-二醇(8)；8经氧化、氨解反应合成了10(Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR确证。

该方法通过改进5的合成方法，不仅缩短了合成10的反应路线，而且总产率由16%［7］提高至20%。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

UNITY INOVA型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；6220 Accurate-Mass TOF LC/MS型液相色谱质谱联用仪；Micromass TOF-MS型高分辨质谱仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯，其中二氯甲烷、二氧六环，THF和DMF用前经除水处理。

1.2 合成

(1)甲基-6-去氧-6-碘代-2，3-O-异丙叉-α-D-吡喃甘露糖苷(2)的合成

在反应瓶中加入1 1.0 g(5.51 mmol)和THF 13 mL，搅拌使其溶解；依次加入咪唑701.17 mg (10.30 mmol)和三苯基膦2.03 g(7.72 mmol)。再分两次加入碘1.96 g(7.72 mmol)，加毕，回流(110℃)反应4 h。减压蒸除溶剂，加入丙酮30 mL和2，2-二甲氧基丙烷3.33 mL，冰浴下加入一水合对甲苯磺酸587 mg(3.09 mmol)，反应过夜(TLC监测)。加三乙胺3.33 mL，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液45 mL，用二氯甲烷(3× 30 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］纯化得白色颗粒状固体2 1.71 g，产率90%；1H NMR δ:4.93(s，1H)，4.13(d，J=2.1 Hz，2H)，3.60(d，J=2.5 Hz，1H)，3.57(d，J=2.5 Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.47(d，J=2.4 Hz，1H)，3.31(dd，J=10.5 Hz，7.1 Hz，1H)，2.76(d，J=4.0 Hz，1H)，1.53(s，3H)，1.35(s，3H)。

(2)3的合成

在反应瓶中加入2 1.0 g(2.91 mmol)，乙醇8 mL和水4 mL，搅拌使其溶解；加入锌粉980.74 mg(14.99 mmol)，回流(115℃)反应4 h(TLC监测)。用硅藻土过滤，滤液用乙醇(2×20 mL)洗涤，减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液45 mL，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=10∶1)纯化得无色油状液体3 490 mg，产率91%；1H NMR δ:6.05～5.93(m，1H)，5.45～5.36(m，2H)，5.34(d，J=10.3 Hz，1H)，4.76～4.68(m，1H)，4.62～(dd，J=12.6 Hz，4.8 Hz，2H)，1.47(s，3H)，1.32(s，3H)。

(3)4的合成

在反应瓶中依次加入THF 8mL和氢化钠86 mg(60%，2.14mmol)，氮气保护，冰浴下加入二甲基亚砜(DMSO)0.23 mL(3.21 mmol)，加毕，搅拌下于室温反应1 h；冰浴下加入Ph3PCH3Br 764 mg(2.14 mmol)，加毕，于室温反应2 h；冰浴下加入3 200 mg(1.07 mmol)，回流(84℃)反应过夜(TLC监测)。加入饱和氯化铵溶液30 mL，用乙醚(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A= 30∶1)纯化得无色油状液体4 165 mg，产率83%；1H NMR δ:6.09～5.95(m，1H)，5.90～5.79 (m，1H)，5.37(dd，J=17.2 Hz，3.6 Hz，2H)，5.26(dd，J=26.7 Hz，10.4 Hz，2H)，4.61(t，J=7.1 Hz，1H)，4.17～4.05(m，2H)，2.32 (br，1H)，1.54(s，3H)，1.39(s，3H)。

(4)5的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷4 mL和4 100.0 mg(0.54 mmol)，搅拌使其溶解；加入GrubbsⅠCatalyst 4.4 mg(5.43 μmol)，氮气保护下于室温反应48 h。加入氯铬酸吡啶嗡盐(PCC) 224.0 mg(1.08 mmol)，于室温反应30 h(TLC监测)。加乙酸乙酯0.5 mL，用硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(3×10 mL)洗涤，合并滤液与洗液，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20∶1)纯化得白色固体5 71.3 mg，产率86%；1H NMR δ:7.61 (d，J=5.4 Hz，1H)，6.22(d，J=5.8 Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.47(d，J=5.4 Hz，1H)，1.42 (s，6H)。

(5)6的合成

在反应瓶中依次加入THF 1 mL和CuBr· Me2S 5.68 mg(0.027 mmol)，氮气保护，搅拌下于-78℃滴加乙烯基溴化镁 0.41 mL(0.40 mmol)，加毕，反应10 min；加入5 50 mg(0.32 mmol)，三甲基氯硅烷(TMSCl)0.084 mL(0.65 mmol)及六甲基磷酰三胺(HMPA)0.15 mL(0.84 mmol)三者的THF(2 mL)溶液，反应3 h。升至室温，加入饱和氯化铵溶液0.5 mL(有白色固体析出)，过滤，滤液分别用水(2×10 mL)和饱和食盐水(10 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20∶1)纯化得无色油状液体6 47 mg，产率78%；1H NMR δ:5.82(ddd，J=17.0 Hz，10.2 Hz，6.7 Hz，1H)，5.12(dd，J=21.0 Hz，14.0 Hz，2H)，4.63(d，J=4.3 Hz，1H)，4.20(d，J=3.7 Hz，1H)，3.11(s，1H)，2.83(dd，J=18.2 Hz，8.4 Hz，1H)，2.29(d，J=18.3 Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.34(s，3H)。

(6)7的合成

在反应瓶中依次加入THF 1 mL和四氢铝锂5.31 mg(0.14 mmol)，冰浴冷却，搅拌下加入6 15 mg(0.082 mmol)的THF(2 mL)溶液，加毕，于室温反应3 h。依次加水0.2 mL，NaOH溶液0.2 mL及水0.6 mL淬灭反应，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20∶1)纯化得无色油状液体7 15 mg，产率96%；1H NMR δ: 5.85～5.64(m，1H)，5.08(d，J=17.9 Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.07(s，1H)，2.75(s，1H)，2.41(br，1H)，1.89(s，2H)，1.51(s，3H)，1.36(s，3H)。

(7)8的合成

在反应瓶中依次加入THF 5 mL，7 50 mg (0.27 mmol)，三苯基膦142.4 mg(0.54 mmol)和6-氯嘌呤58.7 mg(0.38 mmol)，搅拌使其溶解；冰浴冷却，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)0.11 mg(0.54 mmol)的THF(2 mL)溶液，滴毕，反应30 min；于室温反应10 h；于65℃反应过夜。旋除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=10∶1)纯化得无色液体60 mg，产率68%；1H NMR δ:8.75 (s，1H)，8.17(s，1H)，5.95(ddd，J=17.2 Hz，10.3 Hz，7.0 Hz，1H)，5.19(dd，J=18.4 Hz，13.8 Hz，2H)，5.10～5.05(m，1H)，4.89～4.82(m，1H)，4.66(t，J=6.7 Hz，1H)，2.84 (dq，J=12.3 Hz，6.1 Hz，1H)，2.52(dt，J=13.1 Hz，9.7 Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.31(s，3H)。

(8)2'，3'-O-异丙叉-6-去氨基-6-氯五碳环腺苷(9)的合成

在反应瓶中依次加入甲醇2 mL，水1 mL和8 50 mg(0.16 mmol)，搅拌使其溶解，加入高碘酸钠50 mg(0.23 mmol)，冰浴下加入四氧化锇0.5 mg，反应过夜。用硅藻土过滤，滤液蒸除溶剂后加入水15 mL，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2×15 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用甲醇2 mL溶解，冰浴下加入硼氢化钠15 mg(0.39 mmol)，搅拌下于室温反应1 h。旋蒸除去溶剂后加水15 mL，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2×15 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:B=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=80∶1］纯化得白色固体9 38 mg，产率73%；1H NMR δ:8.74(s，1H)，8.22(s，1H)，5.03 (s，1H)，4.87(s，1H)，4.74(s，1H)，3.86(s，2H)，2.57(s，1H)，2.52(d，J=9.5 Hz，2H)，2.23(br，1H)，1.58(s，3H)，1.32(s，3H)。

(9)10的合成

冰浴下，在反应瓶中依次加入10%氨甲醇溶液5mL和9 20 mg(0.062 mmol)，搅拌使其溶解；封管升温至100℃反应过夜。蒸除溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂:B=20∶1)纯化得白色固体10 18 mg，产率90%；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ: 8.27(s，1H)，8.13(s，1H)，7.24(s，2H)，5.01 (t，J=6.7 Hz，1H)，4.80(m，2H)，4.55(d，J=6.9 Hz，1H)，3.50(br s，2H)，2.22(m，3H)，1.47(s，3H)，1.22(s，3H)；13C NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:156.12，152.42，149.43，139.90，119.27，112.56，83.03，80.79，62.03，60.55，45.49，33.75，27.50，25.15(表征数据与文献［7］值吻合)。

2 结果与讨论

在.5的合成中，Minmin Yang等［7］以D-核糖为原料，经过6步反应合成5，产率49%，再经过5步反应以总产率16%合成10。本文以甲基-α-D-吡喃甘露糖苷为原料，仅用4步反应合成5［8］，产率62%。通过改进5的合成方法，缩短了合成2'，3'-O-异丙叉五碳环腺苷的反应步骤，将总产率提高至20%。

［1］Michael T C，Bryan W K.An efficient asymmetric approach to carbocyclic nucleosides:Asymmetric synthesis of 1592U89，a potent inhibitor of HIV reverse transcriptase［J］.J Org Chem，1996，61(13):4192-4193.

［2］Hyo-Joong K，Ashoke S，Chung K C，et al．Synthesis and anti-hepatitis B virus and anti-hepatitis C virus activities of 7-deazaneplanocin A analogues in vitro［J］.J Med Chem，2009，52(1):206-213.

［3］Dilip K T，Khai P，Kenneth A J，et al．Click modification in the N6region of A3adenosine receptor selective carbocyclic nucleosides for dendrimeric tethering that preserves pharmacophore recognition［J］.Bioconjugate Chem，2012，23(2):232-247.

［4］Ronald J P，Volker B，Raghupathi S.Biosynthesis of the nucleoside antibiotic aristeromycin［J］.J Am Chem Soc，1989，111(15):5819-5824.

［5］Jeong A L，Hyung R M，Lak S J，et al．Synthesis of novel apio carbocyclic nucleoside analogues as selective A3adenosine receptor agonists［J］.J Org Chem，2005，70(13):5006-5013.

［6］Nicholas P L，Eric M B，Courtney C A，et al．5'-O-［N-(salicyl)sulfamoyl］adenosine and the aryl acid adenylating enzyme MbtA［J］.J Med Chem，2008，51 (22):7154-7160.

［7］Piet H，Erik D C，Hubert V，et al．Synthesis and antiviral activity of the carbocyclic analogues of(E)-5 (2-halovinyl)-2'-deoxyuridines and(E)-5(2-halovinyl)-2'-deoxycytidines［J］.J Med Chem，1985，28 (5):550-555.

［8］范学森，张新迎，王霞，等.碳环核苷的合成研究进展［J］.有机化学，2008，28(11):1888-1898.

［9］Minmin Y，Wei Y，Stewart W S.Preparation of carbocyclic S-adenosylazamethionine accompanied by a practical synthesis of(-)-aristeromycin［J］.J Org Chem，2004，69(11):3993-3996.

［10］Hiroki K，Kazuki D，Hiromichi T，et al．Radicalmediated stannylation of vinyl sulfones:Acess to novel 4'-modified neplanocin A analogues［J］.Tetrahedron，2009，65(38):8007-8013.

2'，3'-O-异丙叉五碳环腺苷的全合成*

许芝祥，尹 伟，陈晶磊，乔春华

Total Synthesis of 2ˊ，3ˊ-O-isopropylidenearisteromycin

XU Zhi-xiang， YIN Wei， CHEN Jing-lei， QIAO Chun-hua
(College of Pharmacy，Soochow University，Suzhou 215123，China)

An important intermediate of carbocyclic adenosine analogue，2'，3'-O-isopropylidenearisteromycin，with the total yield of 20%was synthesized by a nine-step reaction using methyl-α-D-mannopyranoside as the starting material.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.

methyl-α-D-mannopyranoside；carbocyclic adenosines；total synthesis

O629.11；

A

1005-1511(2014)01-0068-04

2012-12-03；

2013-11-20

国家自然科学基金资助项目(81072514)；国家自然青年科学基金资助项目(21002067)

许芝祥(1988-)，男，汉族，江苏扬州人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。E-mail:xuzhixiang888@163.com

乔春华，教授，博士生导师，E-mail:qiaochunhua@suda.edu.cn