新型苯并吡喃黄酮的合成及其抗肿瘤活性

2014-08-05 04:42贵州大学生命科学学院贵州省中药民族药创制工程中心贵州贵阳550025
合成化学 2014年1期
关键词:酰氯吡喃二甲基

(贵州大学生命科学学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳 550025)

(贵州大学生命科学学院贵州省中药民族药创制工程中心,贵州贵阳 550025)

2,2-二甲基-8-乙酰基-7-羟基-5-甲氧基色满分别与对甲基苯甲酰氯,间氯苯甲酰氯和间三氟甲基苯甲酰氯经Baker-Venkataraman重排和关环反应合成了3个新型的苯并吡喃黄酮(3a~3c);1-(2″,4″-二甲氧基苯基)-3-(2',2'-二甲基-7'-羟基-5'-甲氧基色满-8')-1,3-二酮(4)分别与烯丙基溴,异戊烯基溴和碘甲烷经取代和关环反应合成了3个新型的3-烃基苯并吡喃黄酮(6a~6c)。3和6的结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。采用MTT法和SRB法研究了3和6体外对人白血病细胞(K562)和人肺癌细胞(K549)的抗肿瘤活性。结果表明:2',4'-二甲氧基-2″,2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-3-甲基-5″,6″:5,6-黄酮(6c)显示了较好的抗肿瘤活性。

苯并吡喃黄酮;3-烃基黄酮;合成;抗肿瘤活性

黄酮类化合物广泛存在于多种植物中,大多具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗病毒、抗炎、抗氧化等多种药理活性[1-2]。特别是苯并吡喃黄酮,具有良好的药理活性,如摩鲁新具有很好的抗HIV活性[3]和显著的抗肿瘤活性[4]。

为满足活性筛选和新药研究开发的需要,依据药物设计的原理,在前期[5]工作的基础上,本文将2,2-二甲基-8-乙酰基-7-羟基-5-甲氧基色满(1)分别与对甲基苯甲酰氯,间氯苯甲酰氯和间三氟甲基苯甲酰氯经Baker-Venkataraman重排和关环反应合成了3个新型的苯并吡喃黄酮(3a~3c,Scheme 1);1-(2″,4″-二甲氧基苯基)-3-(2',2'-二甲基-7'-羟基-5'-甲氧基色满-8')-1,3-二酮(4)分别与烯丙基溴,异戊烯基溴和碘甲烷经取代和关环反应合成了3个新型的3-烃基苯并吡喃黄酮(6a~6c,Scheme 2)。3和 6的结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。并采用MTT法和SRB法研究了3和6体外对人白血病细胞(K562)和人肺癌细胞(K549)的抗肿瘤活性。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-DRX500(500 MHz)型和Bruker-AV400 (400 MHz)型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);HP5973型和HP1100MSD型质谱仪。

所用试剂均为分析纯;无水溶剂均按标准方法纯化。

1.2 合成

(1)2a~2c的合成(以2a为例)

在反应瓶中依次加入1 250.0 mg(1 mmol),4-甲基苯甲酰氯0.15 mL(1.1 mmol),KOH 0.45 g和吡啶5 mL,搅拌下于室温反应5 h(TLC跟踪)。加入5%盐酸50 mL,用乙酸乙酯(2×70 mL)萃取,合并有机相,用饱和NaCl溶液(30 mL)反萃,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析[洗脱剂:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶20]纯化得黄色粉末1-对甲基苯基-3-(2',2'-二甲基-7'-羟基-5'-甲氧基色满-8'-)-1,3-二酮(2a)300.2 mg,收率81.5%;ESI-MS m/z: 369{[M+H]+},391{[M+Na]+}。

用类似方法合成黄色粉末1-间氯苯基-3-(2',2'-二甲基-7'-羟基-5'-甲氧基色满-8'-)-1,3-二酮 (2b)【收率 54.3%;ESI-MS m/z:390 {[M+H]+},412{[M+Na]+}】和1-间三氟甲基苯基-3-(2',2'-二甲基-7'-羟基-5'-甲氧基色满-8'-)-1,3-二酮(2c)【收率70.6%;ESI-MS m/z: 424{[M+H]+},446{[M+Na]+}】。

(2)3a~3c的合成(以3a为例)

在反应瓶中依次加入 2a 185.2 mg(0.5 mmol),冰乙酸5 mL和浓硫酸30 μL,搅拌下于室温反应45 min。加水10 mL,用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取,合并有机相,用饱和NaCl溶液(30 mL)反萃,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶5)纯化得白色粉末4'-甲基-2″,2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-5″,6″: 5,6-黄酮(3a)120.3 mg。

用类似的方法合成白色粉末3'-氯-2″,2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-5″,6″:5,6-黄酮(3b)和淡黄色粉末3'-三氟甲基-2″,2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-5″,6″:5,6-黄酮(3c)。

3a:收率68.5%;1H NMR δ:1.34(s,3H),1.80(t,J=6.8 Hz,2H),2.0(s,6H),2.63(t,J=6.8 Hz,2H),3.95(s,3H),6.55(s,1H),6.74(s,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,2H),7.87 (d,J=8.1 Hz,2H);13C HMR(125 MHz)δ: 17.5,21.2,26.6,28.9,30.0,34.3,37.2,56.1,75.6,91.5,108.7,126.5,130.4,142.3,162.2;ESI-MS m/z:351{[M+H]+},373 {[M+Na]+}。

3b:收率57.3%,1H NMR δ:1.43(s,6H),1.82(t,J=6.8 Hz,2H),2.65(t,J=6.8 Hz,2H),3.94(s,3H),6.56(s,1H),6.90(s,1H),7.40~7.50(m,2H),7.69(d,J=7.5Hz,1H),7.82(s,1H);13C HMR δ:17.0,26.2,30.9,55.9,77.0,90.6,108.7,124.1,125.5,130.1,131.2,134.9,154.9,157.9,159.7,162.1,177.2;EI-MS m/z:370.097 8[M+]。

3c:收率60.8%;1H NMR δ:1.45(s,6H),1.83(t,J=6.8 Hz,2H),2.66(t,J=6.8 Hz,2H),3.96(s,3H),6.57(s,1H),7.26(s,1H),7.39~7.50(m,2H),7.79(d,J=7.6 Hz,1H),7.92(s,1H);13C HMR δ:14.4,17.4,27.0,31.3,56.4,76.2,77.4,90.6,108.2,124.9,126.3,130.3,131.5,133.3,135.7,155.1,158.5,160.1,162.8,177.9;EI-MS m/z:404.123 1[M+]。

(3)6a~6c的合成(以6a为例)

在反应瓶中依次加入 4 207.1 mg(0.5 mmol)和无水THF 5 mL,冷却至-78℃,加入二异丙基氨基锂(LDA)3 mL(5 mmol),搅拌反应1 h;升温至-20℃反应4 h;再降温至-78℃,加入烯丙基溴0.52 mL(6 mmol),反应8 h。加入稀盐酸2 mL淬灭反应,加入适量蒸馏水,用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取,合并有机相,用饱和NaCl溶液20 mL反萃,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂得棕色油状物2,4-双甲氧基苯基-2-烯丙基-3-2',2'-二甲基-7'-羟基-5'-甲氧基色满-8'-)-1,3-二酮(5a)。用冰醋酸(5 mL)溶解,加入浓硫酸30 μL,搅拌下于室温反应45 min。加水10 mL,用乙酸乙酯(2×75 mL)萃取,合并有机相,用饱和NaCl溶液(30 mL)反萃,无水硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析(洗脱剂:A=1∶5)纯化得棕色油状物2',4'-二甲氧基-2″,-2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-3-烯丙基-5″,6″:5,6-黄酮(6a)137.2 mg。

用类似的方法合成淡黄色油状物2',4'-二甲氧基-2″,2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-3-异戊烯基-5″,6″:5,6-黄酮(6b)和黄色油状物2',4'-二甲氧基-2″,2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-3-甲基-5″,6″:5,6-黄酮(6c)。

6a:收率63.2%;1H NMR δ:1.43(s,6H),1.81(t,J=6.8 Hz,2H),2.63(t,J=6.8 Hz,2H),3.76(s,3H),3.83(s,3H),3.86(s,3H),4.77~4.84(m,2H),5.86~5.92(m,1H),6.33 (s,1H),6.54(t,J=6.8 Hz,2H),7.25(d,J= 10.0 Hz,1H);13C HMR δ:17.1,26.6,29.9,50.7,55.5,55.6,75.2,90.1,98.8,104.4,106.1,108.6,114.3,115.4,122.1,131.3,136.5,154.8,157.8,158.3,158.4,161.1,162.3,176.7;EI-MS m/z:436.188 9[M+]。

6b:收率62.6%;1H NMR δ:1.42(s,3H),1.43(s,6H),1.56(s,3H),1.80(t,J=6.7 Hz,2H),2.62(t,J=6.7 Hz,2H),2.98(d,J=5.5 Hz),3.75(s,3H),3.82(s,3H),3.84(s,3H),5.17(s,1H),6.32(s,1H),6.52(m,2H),7.22 (m,1H);13C HMR δ:17.1,17.4,24.6,25.5,26.5,31.5,55.5,55.6,75.2,90.1,98.8,104.5,105.9,108.6,115.7,122.8,123.6,130.3,131.4,154.7,157.2,158.3,161.0,162.2,177.0;EI-MS m/z:464.220 5[M+]。

6c:收率57.6%;1H NMR δ:1.27(s,6H),1.64(s,6H),1.72(t,J=6.8 Hz,2H),2.54 (t,J=6.8 Hz,2H),3.74~3.81(m,9H),6.33 (s,1H),6.48~6.62(m,2H),7.26(s,1H);13C HMR δ:10.1,17.7,26.5,29.6,29.9,31.9,55.6,56.2,75.5,90.8,98.9,105.5,131.7,154.2,156.4,159.1,161.8,163.0,176.5;EI-MS m/z:410.174 0[M+]。

1.3 体外抗肿瘤活性

以阿霉素为阳性对照药,分别采用MTT法(四氮唑盐还原法)测试3和6对人白血病细胞株K562的体外抗肿瘤活性。采用SRB法(磺酰罗丹明蛋白染色法)测试3和6对人肺癌细胞株A549的体外抗肿瘤活性。

表1 体外抗肿瘤活性*Table 1 In vitro antitumor activities

2 结果与讨论

2.1 合成

在合成2时,采用简便的“一锅法”完成了Baker-Venkataraman重排反应。该方法具有节约能源和绿色环保等优点。实验结果表明芳酰氯的种类对收率影响很大,苯环上带有给电子基团的芳酰氯收率高于带吸电子基团的芳酰氯。

在合成6时,先利用大位阻碱LDA使β-丙二酮于低温形成稳定的碳负离子,再经取代和关环反应合成3-烃基苯并吡喃黄酮,为合成该类化合物提供了一种有效的方法。

2.2 抗肿瘤活性

3和6的抗肿瘤活性见表1。由表1可见,3和6均有一定的抑制活性。其中6c对K562和A549抑制活性均较好,可以作为先导化合物进一步研究,其它相关药理活性的研究正在进行中。

3 结论

合成了6个新型的新型苯并吡喃黄酮类化合物。初步的体外抗肿瘤活性测试结果表明:2',4'-二甲氧基-2″,2″-二甲基-3″,4″-2H二氢吡喃-3-甲基-5″,6″:5,6-黄酮(6c)对K562和A549具有较好的抑制活性。

[1]吴立军.天然药物化学[M].北京:人民卫生出版社,2008.

[2]彭芳,陈植和.黄酮类化合物的生物活性[J].国外医药-植物药分册,1998,13(5):207-209.

[3]罗士德,J Nemec,宁冰梅.桑白皮中抗人爱滋病病毒成分研究[J].云南植物研究,1995,17(1): 89-95.

[4]Tsui-Hwa Tseng,Shien-Kai Chuang,Chao-ChinHu,et al.The synthesis of morusin as a potent antitumor agent[J].Tetrahedron,2010,66:1335-1340.

[5]陈斌,张尧,陈诗尧,等.两种新型A环并吡喃环黄酮的合成[J].合成化学,2013,21(2):185-188.

新型苯并吡喃黄酮的合成及其抗肿瘤活性*

陈 斌,刘雄伟,陈诗尧,郭丰敏,刘雄利,周 英

Synthesis and Anti-tumor Activities of Novel Benzopyranylflavonoids

CHEN Bin, LIU Xiong-wei, CHEN Shi-yao,GUO Feng-min, LIU Xiong-li, ZHOU Ying
(Guizhou Province Chinese Medicine and Ethnic Medicine Creation Engineering Center,College of Life Sciences,Guizhou University,Guiyang 550025,China)

Three novel benzopyranylflavonoids(3a~3c)were synthesized by Baker-Venkataraman rearrangement and cyclization of 1-(7-hydroxy-5-methoxy-2,2-dimethylchromanan-8-yl)ethanone with 4-methylbenzoyl chloride,3-chlorobenzoyl chloride and 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride,respectively.Futhermore,three novel 3-alkyl benzopyranylflavonoids(6a~6c)were synthesized by substitution and cyclization of 1-(2″,4″-methoxyphenyl)-3-(7'-hydroxy-5'-methoxy-2',2'-dimethylchromanan-8'-yl)propane-1,3-dione with 3-bromoprop-1-ene,1-bromo-3-methybut-2-ene and iodomethane,respectively.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and MS.The vitro anti-tumor activities of 3 and 6 against K562 and K549 were investigated by MTT method and SRB method.The results showed that 2',4'-dimethoxy-2″,2″-dimethy-3″,4″-2H-pyranyl-3-methyl-5″,6″: 5,6-flavonoid(6c)exhibited better anti-tumor activities.

benzopyranylflavonoid;3-alkyl flovonoid;synthesis;anti-tumor activity

周英,博士,教授,博士生导师,E-mail:yingzhou71@yeah.net

O626;O621.3

A

1005-1511(2014)01-0030-04

*

2013-08-19;

2013-12-13

教育部“新世纪人才支持计划”[教技函(2011)95号];贵州省优秀青年科技人才培养对象专项[黔科合人字2011(34)号];2012年贵阳市大学生创新计划基金;贵州大学引进人才科研项目[贵大人基合字(2013)013号]

陈斌(1987-),男,汉族,四川蓬安人,硕士研究生,主要从事天然活性物质的全合成及结构修饰的研究。E-mail:chenbin871739688@163.com

猜你喜欢
酰氯吡喃二甲基
小分子螺吡喃光致变色化合物合成研究进展*
二甲基硅油结构及热稳定性
电感耦合等离子发射光谱法快速测定对苯二甲酰氯中氯化亚砜残留量
复合溶剂萃取N,N-二甲基乙酰胺
高品质间苯二甲酰氯的合成工艺
含氮、氟烷基磺酰氯的制备方法
3-叠氮基丙基-β-D-吡喃半乳糖苷的合成工艺改进
1-O-[3-(2-呋喃基)丙烯酰基]-β-D-吡喃果糖的合成及应用
固相微萃取-气质联用法测定水中痕量土臭素和二甲基异崁醇
酰氯化合物在合成过程中液相监控