拉米夫定联合阿德福韦酯对复发活动性乙型肝炎肝硬化的再治疗分析

黄启功

拉米夫定联合阿德福韦酯对复发活动性乙型肝炎肝硬化的再治疗分析

黄启功

目的分析复发活动性乙型肝炎肝硬化患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯再治疗的临床疗效。方法选择108例停药后复发活动性乙型肝炎肝硬化患者，随机分为3组进行再治疗；联合治疗组，予以拉米夫定联合阿德福韦酯治疗；拉米夫定组，予以单用拉米夫定治疗；阿德福韦酯组，予以单用阿德福韦酯治疗。3组均为36例，疗程均为12个月。比较3组治疗后肝功能变化、Child-Pugh评分变化、HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率等指标差异，分析3组的临床疗效及不良反应发生率的差异。结果联合治疗组ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg转阴率及HBeAb阳转率明显高于拉米夫定组和阿德福韦酯组(P<0.05)；而联合治疗组的AST、ALT与Child-Pugh评分显著低于拉米夫定组和阿德福韦酯组(P<0.05)。联合治疗组的完全应答率、总有效率明显高于其他2组(P<0.05)，但不良反应发生率3组差异无显著性(P>0.05)。结论拉米夫定联合阿德福韦酯对复发活动性乙型肝炎肝硬化再治疗的临床疗效显著，安全性好。

肝硬化； 肝炎，乙型，慢性； 拉米夫定； 阿德福韦酯； 复发

目前认为治疗活动性乙型肝炎肝硬化的关键在于规范的抗病毒治疗，临床上最常使用的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物有拉米夫定、干扰素α等[1]。实践证实这些药物能显著抑制病毒复制和炎症活动，延缓病情进展，但是某些患者由于依从性差停用拉米夫定等药物，会导致临床症状恶化，需要再度予以抗病毒治疗[2]。由于这些患者体内HBV可能存在病毒学、生物化学突破，目前应用何种药物尚有争议。我院通过应用拉米夫定联合阿德福韦酯再治疗复发活动性乙型肝炎肝硬化患者，取得较好的疗效，现分析报告如下。

1 资料与方法

1.1资料 选择2009年1月-2012年10月在我院确诊的活动性乙型肝炎肝硬化患者108例，其中男76例，女32例；年龄25～54岁，平均年龄(39.2±10.9)岁。均签订知情同意书。纳入标准：(1)诊断标准参考中华医学会肝病学分会的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》标准[3]；(2)既往已服用拉米夫定治疗1年以上，且停药时间2～6个月；(3)肝功能均有不同程度的改善；(4)HBV-DNA下降幅度超过1 lg拷贝/ml以上；(5)发生HBeAg阴转或HBeAg/anti-HBe血清学转换。排除标准：(1)妊娠妇女；(2)罹患失代偿期肝硬化或未经控制的自身免疫性疾病；(3)其他肝炎病毒感染引起的ALT升高或肝病；(4)6个月内使用过抗病毒药或免疫调节剂治疗。

按随机原则将108例患者分为3组：拉米夫定组、阿德福韦酯组和联合治疗组，每组均为36例。拉米夫定组中男25例，女11例；平均年龄(41.0±7.8)岁；平均病程(3.2±1.2)年。阿德福韦酯组中男26例，女10例；平均年龄(36.8±6.7)岁；平均病程(3.5±1.3)年。联合治疗组中男25例，女11例；平均年龄(40.7±5.3)岁；平均病程(4.1±1.7)年。3组患者年龄、性别比、体质量指数等一般资料差异均无统计学意义(P值均>0.05)。

1.2方法 治疗方法：拉米夫定组予以拉米夫定(英国葛兰素史克公司生产，国药准号：H20030581)，100 mg/次，口服，每日1次，疗程为12个月；阿德福韦酯组予以阿德福韦酯(江苏正大天晴药业股份有限公司生产，生产批号：090703103)，10 mg/次，口服，每日1次，疗程为12个月；联合治疗组给予拉米夫定联合阿德福韦酯，疗程也为12个月。同时3组均给予常规护肝、对症及新鲜血浆、人血白蛋白支持治疗。

1.3评价指标

1.3.1血清学指标及临床表现 3组分别于治疗结束后检测ALT、AST等肝功能及HBV相关标志物、HBV DNA阴转情况，计算HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率等指标。HBV标志物采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)测定, HBV DNA 用荧光定量PCR法检测。肝功能指标用日本M150CHEMIX-180全自动生化分析仪检测。3组均予以Child-Pugh评分值并比较。

1.3.2临床疗效及不良反应 临床疗效判定(1)完全应答(CR)：治疗后ALT 恢复正常，HBV-DNA检测不出和HBeAg 血清学转换；(2)部分应答(PR)：介于完全应答与无应答之间，治疗后ALT 恢复正常， HBV DNA <105 copies/ml，但无HBeAg 血清学转换；(3)无应答(NR)：未达到以上应答者。总有效率为完全应答例数与部分应答例数占总例数的比值。分析3组的不良反应，如肾损害、低热、腹泻、过敏性皮疹等发生率的差异。

2 结果

2.13组血清学指标比较 治疗结束后，3组患者的HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg转阴率及HBeAb阳转率方差分析显示存在有差异，组间分析显示联合治疗组高于拉米夫定组与阿德福韦酯组2组(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清学指标比较 (%)

2.23组肝功能改善比较 治疗结束后，3组患者的肝功能指标ALT和AST水平以及Child-Pugh评分值存在有差异，组间分析显示联合治疗组低于拉米夫定组与阿德福韦酯组(P<0.05)。见表2。

表2 3组肝功能改善比较

2.33组疗效分析 经过治疗，3组的完全应答率、无应答率、总有效率存在统计学差异(P<0.05)，联合治疗组的完全应答率、总有效率明显高于其他两组。而3组的部分应答率无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 3组临床疗效的比较(%)

2.43组不良反应发生率的比较 3组的不良反应，如肾损害、低热、腹泻、过敏性皮疹等发生率差异无显著性(P>0.05)。

3 讨论

活动性乙型肝炎肝硬化患者机体内HBV复制水平较高，因此抑制或者清除HBV病毒是改善肝功能，提高生存率，延长生存期的关键之处[1]。目前抗病毒治疗的临床指征为HBV-DNA阳性并且ALT水平升高，临床上抗病毒药物首选为核苷酸类似物，代表药物为拉米夫定及阿德福韦酯[3]。核苷酸类似物抗病毒治疗能够延缓肝脏组织损伤进程以及延缓肝癌的发生机率，停止抗病毒治疗会促进病情进展，因此要提高活动性乙型肝炎肝硬化患者的依从性。由于乙型肝炎肝硬化患者需要长期抗病毒治疗，因此不可随意终止抗病毒治疗[4]。目前我国的乙型肝炎肝硬化的治疗现状来看，抗病毒治疗停药后复发是临床常见问题之一，对于复发活动性乙型肝炎肝硬化患者的再治疗方法目前尚没有公认的治疗规范[5]。由于原有核苷酸类药物抗病毒治疗未达到停药标准而停药，患者机体的HBV易导致耐药现象，因此应选择联合治疗方案予以再治疗，目前最常见的是拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗。

拉米夫定用于活动性乙型肝炎肝硬化的治疗疗效已得到公认，认为其能显著延缓病情的进展，降低HBV-DNA水平，提高HBeAg/HBeAb血清转换，但是实践也发现应用拉米夫定需要长期坚持服用，中断后应用不仅HBV诱导出现耐药，而且也明显增加肝炎活动[6]。而阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环磷酸化的嘌呤类核苷酸类似物，作用位点不同于拉米夫定，能直接抑制DNA聚合酶， 进而抑制HBV复制[7]。已有临床研究证实，阿德福韦酯与拉米夫定之间不存在交叉耐药位点，因此拉米夫定耐药后加用阿德福韦酯治疗能大大降低再次出现耐药的概率，因此是活动性乙型肝炎肝硬化复发再治疗的优选方案[8]。但是目前对于复发活动性乙型肝炎肝硬化患者应用拉米夫定联合阿德福韦酯再治疗的临床研究尚不多见，因此为进一步了解此再治疗方案的有效性及安全性进行本研究。

本文研究结果显示，治疗结束后联合治疗组肝功能和Child-Pugh评分的改善也优于单独用药的两组，这表明拉米夫定与阿德福韦酯联合再治疗活动性乙型肝炎肝硬化具有良好的效果，一方面与上面提到的二者的抗病毒机制作用相关，另一方面拉米夫定能有效延缓乙型肝炎肝硬化的进展，但长期应用会显著增加肝功能异常以及发生肝硬化失代偿的风险，而阿德福韦酯能改善肝功能、病毒学等特征，因此两者联合应用具有协同性。同时联合治疗组血清学指标的改善情况优于单独用药的两组，这显示联合治疗的早期病毒性应答和完全应答也较好。拉米夫定与阿德福韦酯联合治疗的药物不良反应轻，与单独用药的两组无显著差异，这表明联合再治疗方案的安全性及耐受性好。由于本研究的观察时间和样本量的限制，因而本研究的结果尚需要进一步的多中心临床研究来证实。

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RetreatmentofrecurrentactivehepatitisBcirrhosiswithlamivudineandadeforvirdipivoxil:aclinicaleffectanalysis

HUANGQi-gong.

(TheCoal&PowerGeneralHospitalofNorthAnhui，Suzhou，Anhui234000,China)

ObjectiveTo analyze the clinical retreatment effect of recurrent active hepatitis B cirrhosis with combination of lamivudine and adeforvir dipivoxil.MethodsA total of 108 patients with recurrent active hepatitis B cirrhosis were chosen and randomly divided into three groups:a combination group (treated with lamivudine and adeforvir dipivoxil),a lamivudine group(with lamivudine)and an adeforvir dipivoxil group (with adeforvir dipivoxil).Each group had 36 patients and the course of treatment was 12 months.The indexes of liver functions,Child-Pugh grade,HBV DNA conversion rate,HBeAg conversion rate were compared among the three groups.The indexes of clinical effect and the incidences of adverse reaction were also compared.ResultsThe indexes of ALT normalization rate,HBV DNA conversion rate, HBeAg negative conversion rate and HBeAb positive conversion rate in the combination group were higher than those in the other groups(P<0.05).But the serum levels of AST and ALT and the scores of Child-Pugh grade in the combination group were lower than in the other groups(P<0.05).The complete response rate and total effective rate in the combination group were higher than in the other groups(P<0.05),but the incidences of adverse reactions were not different among the three groups(P>0.05).ConclusionRetreatment of recurrent active hepatitis B cirrhosis with lamivudine combined with adeforvir dipivoxil is perfect and safe.

Liver cirrhosis; Hepatitis B,chronic; Lamivudine; Adeforvir dipivoxil; Recurrent

皖北煤电集团总医院 感染科，安徽 宿州 234000

黄启功(1968-)，男，安徽舒城县人，主治医师，大学。

R575.2

A

1008-7044(2014)03-0217-03

2013-09-30)