不同厂家奥美拉唑肠溶制剂在不同溶出介质中的溶出曲线比较研究

陈芳晓，孙 志，赖庆宽

(1. 深圳致君制药有限公司制剂研究所，广东 深圳 518110;2. 沈阳药科大学，辽宁 沈阳 110016)

奥美拉唑用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡等消化系统紊乱性疾病，具有疗效高、疗程短、耐受性好及复发率低的优点[1-2]。目前国内奥美拉唑肠溶胶囊批准文号共计111 个，其中规格有10，20，40 mg，其中20 mg 的制剂市场占有率较大，故本试验对规格为20 mg 的奥美拉唑肠溶胶囊进行比较。溶出度试验是评价口服固体制剂内在质量的一种科学手段和方法[3]，不仅可为建立体内外相关性提供基础数据，而且有望成为体外试验中评价口服固体制剂质量的简易且有效可行的方法，已越来越受到药物制剂和药物分析工作者的关注。

1 仪器与试药

RC806 型溶出度测定仪(天津天大天发科技有限公司);CP225D 型电子天平;20AT 型高效液相色谱仪(日本岛津)。奥美拉唑对照品(中国食品药品检定研究院，批号为100367 -201003);不同厂家奥美拉唑肠溶制剂共5 批(市售品，其中样品1 为原研样品，样品2 ～5 均为国产样品);乙腈为色谱纯(国药试剂)，磷酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 色谱条件[4]

色谱柱:十八烷基键合硅胶为填充剂;流动相:0.01 mol /L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH 至7.6)-乙腈(75 ∶25);流速:1 mL/min;柱温:35 ℃;检测波长:302 nm。

2.2 溶出介质选择[5]

分别以水、pH=1.2 盐酸溶液、pH=6.0 磷酸缓冲盐(取0.224 g 氢氧化钠加6.805 g 磷酸二氢钾，加水定量稀释至1 000 mL，然后用磷酸或者氢氧化钠调pH 至6.0)和pH=6.8 磷酸缓冲溶液(取12.209 g 磷酸氢二钠，加水稀释到1 000 mL，然后用磷酸或者氢氧化钠调pH 至6.8)，其中pH=6.8 磷酸缓冲溶液为《中国药典(二部)》标准中规定的溶出介质。

2.3 溶出曲线测定方法

采用溶出度测定中的转篮法[2010 年版《中国药典(二部)》附录]，转速100 r/min，温度37 ℃。取本品6 粒(片)，以氯化钠的盐酸溶液(pH=1.2)为释放介质，120 min 后取出，迅速转移到pH=6.0 和pH=6.8 溶出介质中(pH=1.2 中不需要转移)，分别在5，10，15，30，45，60 min 时取溶液滤过，水中溶出时则在60，90，120，180，240，300 min 时取样滤过，并同时补充37 ℃各pH 下相应的溶出介质，精密量取续滤液5 mL，精密加入0.25 mol/L 的氢氧化钠溶液1 mL，摇匀，作为供试品溶液。另外精密取10 mg 奥美拉唑对照品4 份，置100 mL 容量瓶中，加入10 mL 乙醇溶解，然后分别用水，pH=1.2 氯化钠盐酸溶液，pH=4.0 和pH=6.8磷酸缓冲溶液溶解并稀释成含奥美拉唑0.02 mg/L 的溶液，分别精密量取供试品溶液和对照品溶液20 μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各时间点溶出量。

2.4 不同溶剂中的溶出情况

不同厂家生产的奥美拉唑肠溶制剂溶出曲线见图1。其中1为原研厂家(简称原研)生产的奥美拉唑肠溶片，2 ～5 为国内厂家生产的奥美拉唑肠溶胶囊。

2.5 4 种溶出介质中的f2 因子比较

按下列公式计算相似因子f2，当相似因子大于等于50 时，认为受试试剂与参比试剂溶出过程一致。各试剂与原研制剂奥美拉唑肠溶片溶出曲线的f2因子比较，见表1(n 为测试时间点数，Rt 和Tt分别为对照药、试验药的平均溶出度)。当50≤f2≤100，则表示2 种制剂的溶出曲线相似，f2越趋于100，曲线相似性越好。

3 讨论

溶出方法和介质的选择及配制参照《日本橙皮书》中奥美拉唑肠溶胶囊的溶出试验方法项，选择4 种溶出介质作为测定介质，并在此基础上进行溶出曲线比较。考虑到与有关物质其他考察项目等测定方法的一致性，故同时参照2010 年版《中国药典(二部)》奥美拉唑肠溶胶囊的色谱条件对溶出曲线进行测定，并对该方法进行了方法学研究。

因原研厂家阿斯利康制药有限公司未在中国上市奥美拉唑肠溶胶囊，故选择原研厂家在中国上市的奥美拉唑肠溶片为参比制剂。从图1 及表1 可见，奥美拉唑肠溶片原研制剂和4 个厂家的奥美拉唑肠溶胶囊溶出曲线在pH=1.2 氯化钠盐酸溶液中的溶出行为基本一致;在其他3 种溶出介质中，不同厂家生产的产品不仅在溶出状态上存在差异，在溶出曲线与原研厂家拟合中也有较大差异，f2均在50 以下。

图1 奥美拉唑肠溶剂在不同溶剂中的溶出曲线

表1 奥美拉唑肠溶胶囊在4 种溶出介质中的f2 因子比较

溶出试验相似度比较结果提示，各企业产品的内在品质与原研制剂尚存在较大差距，生产企业需深入研究原料药辅料及胶囊壳的质量和工艺流程，提高产品质量的均一性和稳定性，以期生产出与原研制剂质量相同的产品。

[1] 刘淑平，王东凯，高 斐，等.RP-HPLC 法测定注射用奥美拉唑钠中奥美拉唑及有关物质含量[J]. 沈阳药科大学学报，2006，23(6):369-371.

[2] 李 环. 新型抗溃疡药奥美拉唑[J]. 国外医学:合成药、生化药、制剂分册，1989，10(6):338 -340.

[3] 张 迪，岳青阳，张 丽，等. 不同厂家氟康唑胶囊在4 种溶出介质中的溶出曲线比较研究[J]. 药物分析杂志，2012，32(8):1 495-1 497.

[4] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(二部) [J]. 北京:中国医药科技出版社，2010:1 040.

[5] 谢沐风. 溶出曲线相似性的评价方法[J]. 中国医药工业杂志，2009，40(4):308.