阿司匹林肠溶缓释片抗栓作用的研究进展

陈 强 韩 冰

1 承德医学院，河北 承德 067000

2 保定市第二中心医院血管外科，河北 保定 072750

血栓形成是临床上常见的疾病，栓子脱落会造成肺栓塞、脑栓塞等疾病的发生，给患者的生命安全造成威胁[1]。近年来，指南推荐使用小剂量阿司匹林防治心血管疾病[2-3]。阿司匹林肠溶缓释片通过对阿司匹林的剂量和剂型进行调整，使其在肠道内缓慢释放药物，延长药物半衰期，加强抗血小板聚集效用，同时减少胃肠道不良反应和出血事件的发生。目前，阿司匹林肠溶缓释片在临床上主要用于心脑血管疾病的防治，疗效显著，但其应用于外周血管的相关研究较少，因此本文就阿司匹林肠溶缓释片作用机制、抗血栓作用及联合其他抗血栓药物使用情况进行综述。

1 阿司匹林肠溶缓释片作用机制

研究表明，阿司匹林的临床疗效与其使用剂量密切相关，小剂量阿司匹林可抑制血小板的聚集作用[4]。而阿司匹林肠溶缓释片为小剂量阿司匹林制剂，通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，使COX乙酰化失活，进而使血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的生成减少，从而达到抑制血小板聚集与预防血栓形成目的。同时，阿司匹林肠溶缓释片药物表面包被肠溶衣层，能阻止阿司匹林在胃内释放，使其到达肠道后再将药物缓慢释放，使体内的血药浓度更加稳定，减弱了对胃黏膜的直接刺激，从而降低了胃肠道不良事件发生率[5]。

2 阿司匹林肠溶缓释片的抗血栓形成作用

研究证实，阿司匹林肠溶缓释片对防治冠心病、心绞痛的疗效较好[6]。冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑梗死经常伴随炎性反应的发生，大剂量阿司匹林具备消炎作用，因此，增加阿司匹林肠溶缓释片的使用剂量或能够改善动脉粥样硬化，减少心脑血管疾病的发生。有研究显示，阿司匹林的抗血小板作用在75～150 mg/d 时效用最佳，且能够降低心肌梗死的发生风险[7]。对于无阿司匹林抵抗或禁忌证患者，长时间服用小剂量阿司匹林肠溶缓释片在降低心肌梗死发生率同时也不增加其出血风险。另外，阿司匹林肠溶缓释片对防治脑梗死也具有较好疗效，通过抑制血小板聚集和阻滞纤维蛋白生成，从而抑制脑梗死发生，同时保护神经系统[8]。陈夏欢等[9]在小剂量阿司匹林对老年人血小板聚集率的影响和短期安全性评估中发现，阿司匹林肠溶缓释片50 mg/d即可有效抑制花生四烯酸介导的血小板聚集率，50 mg/d的阿司匹林肠溶缓释片的不良事件发生率低于100 mg/d的阿司匹林肠溶缓释片。因此，有必要对不同剂量和剂型的阿司匹林肠溶缓释片抗血栓作用进行更深入的研究和分析。

3 阿司匹林肠溶缓释片联合其他抗血栓药物

除血小板功能异常外，各种原因造成的凝血因子异常激活和过度表达也可造成血液凝固性增加，促进血栓形成。因此对于腔内治疗术后抗栓药物的应用主要从抗凝和抗血小板两个方面着手。

3.1 联合氯吡格雷

阿司匹林在抑制TXA2的同时，也会抑制前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）的生成，而PGI2具有抑制血小板聚集的作用。阿司匹林肠溶缓释片联合氯吡格雷能够有效降低阿司匹林肠溶缓释片的使用剂量，使其在发挥抗血小板作用的同时减弱对PGI2的抑制作用[10]。目前，阿司匹林肠溶缓释片或氯吡格雷被认为是抗血栓治疗的首选药物[11]。氯吡格雷通过抑制二磷酸腺苷活性从而抑制血小板聚集作用，与阿司匹林肠溶缓释片的抗血小板聚集作用相同。阿司匹林肠溶缓释片联合氯吡格雷对预防支架植入术后血栓的形成有显著疗效，是防治介入术后血管再狭窄的有效治疗手段。然而有研究比较氯吡格雷联合阿司匹林肠溶缓释片与单独使用阿司匹林肠溶缓释片对血栓防治效果，无统计学差异，但联合用药者口鼻黏膜轻微出血的发生率有所升高，因此阿司匹林肠溶缓释片联合氯吡格雷抗血小板治疗外周血管疾病仍存在争议[12]。

3.2 联合利伐沙班

研究显示，利伐沙班联合阿司匹林组的临床不良事件发生率较单独服用阿司匹林组降低20%[13]。在脊柱脊髓损伤术后预防下肢深静脉血栓形成中，采用小剂量阿司匹林联合利伐沙班治疗，随访 12个月结果显示，其疗效与单用阿司匹林或利伐沙班相比并无明显差异，而出血事件的发生率较单独使用利伐沙班组显著减少[14]。阿司匹林肠溶缓释片联合利伐沙班可以减少支架内附壁血栓的形成，并改善临床症状；但阿司匹林肠溶缓释片联合利伐沙班与单独使用阿司匹林肠溶缓释片在介入术后半年再狭窄发生率比较，差异无统计学意义[15]。另一项研究比较了抗血小板联合抗凝与阿司匹林肠溶缓释片联合利伐沙班对下肢动脉介入术后疗效，结果显示，阿司匹林肠溶缓释片联合利伐沙班可以提高下肢动脉介入术后通畅率，但二者出血事件的发生率无明显差异[16-17]。在血栓形成过程中，除了血小板的作用外，纤维蛋白凝块和血浆凝血因子对动脉粥样硬化的发生发展也存在影响，因此抗凝可以有效减缓动脉粥样硬化发展[18]。以上研究表明阿司匹林肠溶缓释片联合利伐沙班对预防外周血管介入术后再狭窄的效果较为显著，但关于其对血小板聚集率和血液流变学指标的影响仍需临床数据支持。

4 小结与展望

阿司匹林普通片剂在临床上已经很少使用，因其口服后可在胃内分解，对胃黏膜造成直接刺激，患者可出现胃肠道不适、疼痛等症状[19]。高志峰等[20]认为阿司匹林是在抗血小板治疗过程中引起消化道黏膜出血的最主要诱因。阿司匹林肠溶缓释片能阻止阿司匹林在胃内释放，减少对胃黏膜的直接刺激，以其缓慢释放药物的特点，能够维持药物在体内的相对稳定，在发挥抗血栓作用的同时，降低胃肠道不良反应发生率。目前，阿司匹林肠溶缓释片对防治心肌梗死、一过性脑缺血发作及脑卒中患者有显著疗效，但其对外周血管血栓发生的防治效果尚不明确。尤其是对下肢动脉闭塞介入术后患者的血栓预防作用及联合用药时对血小板聚集功能和血流动力学的影响仍需进一步的研究。