子宫内膜微腺体癌临床与病理组织学特征

李晓红， 卿 松，王玻玮， 刘 霞

(新疆医科大学第一附属医院1妇科, 2病理科， 乌鲁木齐 830054)

微腺体癌(microglandular adenocarcinoma，MGA)是子宫内膜黏液腺癌的一种变异类型。子宫内膜黏液腺癌在全部子宫内膜癌类型中所占比例不足10%[1]，为一种少见肿瘤，而微腺体癌则是一种更加少见的肿瘤，其组织学形态同宫颈黏膜的微腺体增生(microglandular hyperplasia，MGH)具有较高的相似性，易造成混淆，尤其是对于内膜活检标本，更易造成误诊。虽然该肿瘤在国外早有文献报道[2]，但国内未见相关报道。本研究通过观察子宫内膜微腺体癌的临床特点、免疫表型、诊治及预后，并复习相关文献，以提高对微腺体癌的诊断及鉴别诊断，帮助临床医师进行早期干预，提高患者生存期。

1 材料与方法

1.1材料收集2例子宫内膜微腺体癌患者的存档病理切片、蜡块。2例年龄分别为58岁及69岁，分别绝经20 a及16 a，临床均以阴道不规律流血就诊。超声检查2例均示内膜厚薄不一，最厚处为0.9 cm及1.0 cm，后者以宫腔偏左侧为主，余未见明显异常。2例均行宫腔镜内膜活检，均诊断为宫内膜微腺体癌，其中1例行全子宫加双侧附件切除术，术后2个月，未见明确转移或复发。采用10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，每例选取有代表性蜡块1个，每块3 μm厚重新切片，分别行HE和免疫组化染色检测。

1.2免疫组织化学采用EnVision两步法，用CK、CEA、Vim、ER、PR、P16、CD10、Ki-67、CD34等抗体(购自北京中杉金桥生物技术有限公司)进行标记，操作中缓冲液用PBS，防脱片处理，抗原修复采用微波修复。细胞质或细胞核呈黄棕色为阳性染色。

1.3病理学诊断标准组织学诊断标准参照文献[3-4]，免疫组化指标：上皮细胞P16核(+)[5]，Vim弥漫(+)[4,6-7]，间质细胞CD10(+)及CD34(-)[5]。

2 结果

2.1大体所见1例患者先行宫腔及宫角内膜活检，大小分别为0.2 cm×0.1 cm×0.1 cm及0.3 cm×0.2 cm×0.2 cm，均灰红，质软。后行全子宫及双侧附件切除术，全子宫大小10.0 cm×6.2 cm×3.5 cm,宫颈管长4.0 cm，宫颈表面光滑，切开，宫腔深4.5 cm，大部分内膜厚0.1～0.3 cm，近左宫角宫底处见一内膜增厚粗糙区，大小1.5 cm×1.5 cm×0.5 cm，灰红，质软。宫颈黏膜厚0.1 cm，灰红。另1例仅为宫内膜活检标本，大小为1.5 cm×1.0 cm×0.1 cm，灰红，质软。

2.2显微镜检查结果2例活检标本示大量形态不规则、紧密排列的小腺体呈外生乳头状生长，筛孔状或网格状，腺细胞呈立方状或柱状，胞浆中等，嗜酸性(图1)。细胞核形态较一致，圆形或椭圆形，染色质细，分布均匀，部分细胞核内可见多个嗜酸性小核仁，核呈轻度不典型。少量细胞浆内可见黏液(图2)。腺体间间质较少，以纤维性间质为主，仅见少许内膜样间质，并可见灶区分布的泡沫细胞，腺腔、上皮及间质内可见大量中性粒细胞，并见少量浆细胞及淋巴细胞(图3)。2例活检标本微腺体癌病变中均未见明确核分裂像，但其中1例除微腺体癌病灶外，可见小灶复杂性增生伴不典型增生的内膜病变(手术切除标本证实为高分化子宫内膜样腺癌)，该病灶内共6个高倍视野，见4个核分裂像。其全子宫加双附件切除标本的内膜组织经充分取材后，镜下见微腺体癌病变，组织学形态同活检，但中性粒细胞浸润较轻。在微腺体癌病变周边见高分化子宫内膜样腺癌(1级)(图4、5)，癌侵犯肌壁浅层，最深处约0.5 cm，余宫内膜呈萎缩改变。宫颈黏膜组织未见明显异常。2例免疫组化染色均显示CK(+)、CEA(-)(图6)、Vim(+)(图7)、ER(+)、PR少量(+)、P16核(+)(图8)、CD10间质细胞(+)(图9)、CD34间质细胞(-)、微腺体癌Ki-67 (10%+)(图10)。

图1 MGA呈乳头状生长，由大量不规则小腺体构成 (HE ×10)

图2 MGA中细胞核呈轻度不典型，胞浆内可见黏液空泡(HE×40)

图3 间质内见灶状分布的泡沫细胞，并见大量中性粒细胞浸润(HE×40)

图4 高分化子宫内膜样腺癌(HE×4)

图5 MGA(右上部分)与高分化内膜样(HE×20)

图6 MGA中细胞浆CEA(-)与腺癌(左下部分)并存 (HE×4)

图7 MGA中细胞浆Vim弥漫强表达(HE×20)

图8 MGA中P16核强阳性表达 (HE×20)

图9 MGA中间质细胞细胞浆CD10强阳性达 (HE×10)

图10 MGA中核Ki-67强阳性表(HE×20)

3 讨论

MGA是一种少见的宫内膜黏膜腺癌，在诊断中易与宫颈的良性及恶性病变混淆。1992年Young等[2]报道了5例子宫内膜黏液腺癌和1例宫颈腺癌， 6例形态上均与MGH相似，故首次提出了MGA的概念。随后亦有相关文献报道提及子宫内膜的黏液腺癌及宫颈腺癌与MGH具有相似性。Zaloudek等[3]报道了2例MGA，最开始被误诊为MGH。Zamecnik等[4]、Karateke等[6]、McCluggage等[8]及Fukunaga等[9]、均报道了1例和MGH相似的MGA。由于该肿瘤少见，形态学较特殊，特别是对于内膜活检标本易误诊，延误患者及时治疗。

MGA多发生于已绝经的老年女性，临床表现为阴道异常分泌物或不规则流血,本组2例表现为阴道不规则流血,1例有激素治疗史。超声检查示内膜厚薄不一，局灶增厚，内回声不均。

组织学方面，MGA并非单一的癌，往往和子宫内膜样腺癌并存，而子宫内膜样腺癌通常都为高分化[1,3,6]，两者在病变中所占比例不定。本组1例手术切除标本镜检显示为MGA和高分化子宫内膜样腺癌并存，浸润浅肌层，存在浸润的部分为高分化子宫内膜样腺癌，而MGA区域未见浸润，和Zaloudek等[3]、Zamecnic等[4]报道的镜下观察相同。本例MGA主要位于肿瘤的表面，这种现象也被Young等[2]、Zaloudek等[3]、Zamecnic等[4]、Karateke等[6]提到。在Zaloudek等[3]报道中，MGA占肿瘤的60%左右，而本例MGA占全部肿瘤的20%左右，表明MGA在不同病例中所占比例变化较大。对于MGA和子宫内膜样腺癌共存这种现象，与常规的子宫内膜样腺癌相比，MGA代表了一种分化更高、侵袭性更低的肿瘤[4]。MGA与周围子宫内膜样腺癌相比，核分裂像少见，本例MGA的核分裂像为1/10 HPF,而周围高分化子宫内膜样腺癌的核分裂像为5/10 HPF，与Zamecnic等[4]所述相似。在诊断和鉴别诊断中，免疫组化具有非常重要的作用。Chekmareva等[5]认为在MGA同宫颈良性上皮的鉴别中P16(+)可以作为重要的鉴别指标，而对于Vim的表达，Zamecnic等[4]与Chekmareva等[5]、Karateke等[6]、Qiu等[7]的观点有所不同，Chekmareva等[5]认为Vim具有较高的敏感性但特异性较差，不能作为鉴别指标，但也提到Vim在MGA中的表达要强于宫颈良性上皮的表达，Ki-67在癌中的表达要高于良性上皮的表达，可作为辅助指标。而CEA、ER、PR等在同宫颈良性上皮的鉴别中没有意义，同时间质细胞CD10及CD34的表达情况对鉴别也具有重要的作用。本组2例细胞核均表达P16,与Chekmareva等[5]所述一致，Vim在胞浆中呈弥漫阳性表达， Ki-67 (10%+)、CEA(-)、ER(+)、PR少量(+)、间质细胞CD10(+)、CD34(-)与相关文献表达相似[1,4-5,7]。

鉴别诊断：(1)宫颈微腺体增生(MGH)是一种良性病变，通常发生在宫颈管黏膜，一般认为同激素治疗或口服避孕药有关，但这种说法遭到质疑[10]。MGH是最需与MGA鉴别诊断的疾病。首先，从临床资料方面：MGH通常发生于年轻女性，很少发生于绝经老年女性，而MGA反之。超声检查示MGH位于宫颈，而MGA定位于宫腔。其次，从组织学形态上：MGH和MGA镜下很相似，但也有不同之处:①MGH细胞核的不典型性比MGA核的不典型性轻。②MGH的核分裂像通常<3个/10 HPF,而MGA的核分裂像通常>3个/10 HPF[7]。③MGH易见大量核下黏液空泡，而MGA更易见腺体鳞状化生及间质内泡沫细胞。免疫组织化学方面：①P16：MGH不表达，MGA弥漫或灶状表达。②Ki-67：MGH通常<5%，而MGA往往>5%[7]。③CD10：MGH间质细胞不表达而MGA间质细胞表达。④CD34：MGH间质细胞表达而MGA间质细胞不表达。(2)宫颈黏液腺癌：也可从临床、组织学形态及免疫组化与MGA鉴别。临床方面超声检查示肿瘤定位不同，MGA主要定位于宫内膜，而宫颈黏液腺癌主要定位于宫颈。组织学上，宫颈黏液腺癌的异型性比MGA明显并且核分裂像易见。免疫组化上，大多数宫颈黏液腺癌CEA(+)、Vim(-)、ER(-)、PR(-)，而大多数宫内膜腺癌CEA(-)、Vim(+)、ER(+)、PR(+)。虽然MGA是一种低侵袭性肿瘤，但单纯的MGA少见，往往是和不同分化程度的子宫内膜腺癌合并存在，故其预后取决于后者，但从目前的相关研究来看，合并的子宫内膜腺癌以高分化为主，故行全子宫加双侧附件切除术，术后辅助放化疗，预后均较好。本组1例术后随访3个月未见复发。

MGA是一种少见的宫内膜黏液腺癌，特别是对送检量较少的内膜活检标本来说，诊断MGA更具有挑战性，故在诊断MGA时，必须结合临床资料、组织学形态及免疫组织化学结果，才能作出正确的诊断。

参考文献:

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[10] Qiu W, Mittal K.Comparison of morphologic and immunohistochemical features of cervical microglandular hyperplasia with low-grade mucinous adenocarcinoma of the endometrium[J].Int J Gynecol Pathol,2003,22(3):261-265.